药物稳定性试验指导原则(2015版药典)

文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号JB-QC—TZ-005—D编制人编制日期年 月 日复制份数审核人审核日期年 月 日颁发部门质量部批准人批准日期年 月 日生效日期分发部门化验室、质保科、质量部编订依据《中华人民共和国药典》2015年版四部目 的： 建立一个药物稳定性试验指导原则操作规程，保证稳定性试验顺利进行范 围:药物制剂责 任:检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人内容：稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规 律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 ,同时通过试验建立药品的有效期稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验影 响因素试验用 1 批原料药进行加速试验与长期试验要求用 3 批供试品进行 .（2）原料药供试 品应是一定规模生产的供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量 ,原料药物合成工艺路 线、方法、步骤应与大生产一致药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应 与大生产一致药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000 片， 胶囊剂至少应为 10000 粒。

大体积包装的制剂如静脉输液等， 每批放大规模的数量至少应为各 项试验所需总量的 10 倍特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定 .（3）供试品的质 量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致 （4）加速试验与 长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致 （5）研究药物稳定性 ,要采用专属性强、准确、 精密、灵敏的药物分析方法与有关物质 （含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法 ,并 对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性在稳定性试验中，应重视降解产物的 检查 （6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验 转入规模生产时，对最初通过生产验证的 3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性 试验本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂1.原料药原料药要进行以下试验1 影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影 响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降 解产物的分析方法提供科学依据供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器 中（如称量瓶或培养皿），摊成＜ 5mm厚的薄层，疏松原料药摊成＜ 10mm厚薄层，进行以下文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号JB—QC—TZ—005 —D实验。

当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性 ,必在时应对降解产物进 行定性或定量分析1 高温试验供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60弋温度下放置10天，于第5天和第10天取样， 按稳定性重点考察项目进行检测若供试品含量低于规定限度，则在40弋条件下同法进行试验 若60°C无明显变化，不再进行40°C试验1.1.2 高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量 , 以考察供试品的吸湿潮解性能若吸湿增重 5%以上，则在相对湿度 75%±5%条件下，同法进 行试验；若吸湿增重 5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验恒湿条件可 在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求 ,可以选择 NaCl 饱和溶液 （155~60C,相对湿度75%±1%）或KNO3饱和溶液（25°C相对湿度923 强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意 供试品的外观变化。

关于光照装置,建议采用定型设备“可调光照箱” ,也可用光橱，在箱中安装日光灯数支 使达到规定照度箱中供试品台高度可以调节 ,箱上方安装抽风机以排除光源可能产生的热量， 箱上配有照度计 ,可随时监测箱内照度 ,光照箱应不受自然光的干扰 ,并保持照度恒定同时要防 止尘埃进入光照箱此外，根据药物的性质必要时可设计实验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响， 并研究分解产物的分析方法 .创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析2 加速试验 此项试验是在加速条件下进行的其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性,为制剂设计、、包装、运输及贮存提供必要的资料供试品要求 3 批，按市售包装在温 度40C±2C、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月所用设备应能控制温度士 2C,相对湿 度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测在试验期间第 1 个月、2 个月、3个月、6 个月末分 别取样一次，按稳定性重点考察项目检测 .在上述条件下， 如6个月内供试品经检测不符合制订 的质量标准，则应在中间条件下即在温度 30 C± 2C,相对湿度65%±5 %的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液，30C相对湿度64。

8%进行加速试验，时间仍为6个月加速试验，建 议采用隔水式电热恒温培养箱（20 - 60C） •箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器， 设备应能控制所需的温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用也可采用恒湿恒 温箱或其他适宜设备文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号JB-QC—TZ-005-D对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4〜80保存，此种药物的加速试验，可在温 度25弋±2弋、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月1.3 长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行， 其目的为制定药物的有效期提供依据 供 试品3批，市售包装，在温度25°C±2°C、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，或在温 度30C±2C、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异 考虑的，至于上述两种条件选择那一种由试验者自已确定每 3个月取样一次,分别于 0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测 12个月以后，仍需继 续考察，分别于 18 个月、 24 个月、 36 个月取样进行检测将结果与 0 月比较，以确定药物 的有效期。

由于实验数据的分散性，一般应按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期 如3批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期若差别较大，则取其最短的为有效期 如果数据表明，测定结果变化很小 ,表明药物是很稳定的 ,则不作统计分析 .对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6C±2C的条件下放置12个月,按上述时间要 求进行检测 ,12 个月以后,仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期长期试验采用的温度为25°C±2C、相对湿度为60%±10%,是根据国际气候带制定的.国际气候带见下表 .气候带计算数据推算数据温度①/°cMKT②/CRH/%温度/CRH/%1温带2地中海气候、亚热带3干热带4湿热带20 . 021 . 626 . 426 . 720 . 022 . 027 . 927 . 4425235762125303045603570① 记录温度② MKT 为平均动力学温度 温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄牙—希腊） ；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹 ;湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾 .中国总 体来说属亚热带，因长期试验采用温度为25°C±2°C、相对湿度为60%±10%，或在温度30C±2C、相对湿度65%±5%,与美、日、欧国际协调委员会（ICH ）采用条件基本是一致的。

原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致2. 药物制剂药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料 ,特别了解温度、湿度、光线对原 料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料的性质，参考原料药的试 验方法，进行影响因素试验、加速试验与长期试验 .文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号JB—QC—TZ-005 —D2.1 影响因素试验 药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件供试品用1 批进行 ,将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装 ,不能打开瓶盖，以 保持严封的完整性） ,除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照 射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同 ,重点考察项目见附表2 加速试验此项试验是在加速条件下进行 ,其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化， 探讨药物制 剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料供 试品要求3批，按市售包装，在温度40弋±2弋，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月 所用设备应能控制温度士 2弋，相对湿度士 5%,并能对真实温度与湿度进行监测•在试验期间第 1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次,按稳定性重点考察项目检测。

在上述条件下， 如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件（即温度30弋±2弋，相对湿 度 65%±5%的情况）下进行加速试验，时间仍为 6 个月溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等 含有水性介质的制剂可不要求相对湿度试验所用设备与原料药相同 .对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱中（4〜8弋）内保存使用，此类药物制剂的加 速试验，可在温度25°C±2°C,相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾 颗粒宜直接采用温度30C±2C、相对湿度65%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同•对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用 制剂容器等，则应在温度40°C±2°C、相对湿度25%±2%的条件（可用CH3C00K・15H2O 饱和溶液）进行试验.2.3 长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行， 其目的是为制订药品有效期提供依据 .供试 品3批，市售包装，在温度25°C±2°C,相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，或在温度 30C±2C、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考 虑的,至于上述两种条件选择那一种由试验者自已确定。

每 3个月取样一次，分别于 0个月、 3 个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测 12个月以后仍需继续 考察,分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测.将结果与0月比较以确定药品的有效期 由于实测数据的分散性，一般应按 95 %可信限进行统计分析， 得出合理的有效期 如3批统计 分析结果差别较小则取其平均值为有效期若差别较大，则取其最短的为有效期数据表明很 稳定的药品，则不作统计分析对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6C±2C的条件下放置12个月，按上述时间要 求进行检测， 12 个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6C±2C的条件下放置12个月，按上述时间文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号JB-QC—TZ-005—D要求进行检测， 12 个月以后，仍需按规定继续考察 ,制订在低温贮存条件下的有效期对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度25°C±2OC、相对湿度40±5%,或30°C± 2弋、相对湿度35%±5%的条件进行试验，至于上述两种条件选择那一种由试验者自已确定•此外，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。

3稳定性重点考察项目原料药及主要剂型的重点考察项目见附表， 表中末列入的考察项目及剂型 ,可根据剂型及品 种的特点制订附表原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表剂 型稳定性重点考察项目原料药 剂 胶囊剂性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分软胶囊要检杳内 容物有无沉淀注射剂 栓剂 软膏剂 乳膏剂 糊剂 凝胶剂 眼用制剂性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌性状、含量、融变时限、有关物质性状、均匀性、含量、粒度、有关物质性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象性状、均匀性、含量、粒度、有关物质性状、均匀性、含量、粒度、有关物质，乳胶剂应检杳分层现象•如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、PH值、有关物质;如为混悬液，还应 考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼丸剂应考察粒度与无菌丸剂 糖浆剂 口服溶液剂 口服乳剂 口服混悬剂 散剂 气雾剂 吸入制剂 喷雾剂 颗粒剂性状、含量、有关物质、溶散时限性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值性状、含量、澄清度、有关物质性状、分层现象、含量、有关物质性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度递送剂量均一性、微离子剂量、有关物质、每瓶总揿次、喷出总量、喷射速率 递送剂量均一性、微离子剂量每瓶总吸次、每喷喷量、每喷主药含量、递送速率和递送总量、微细粒子剂量 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度贴剂（透皮贴 剂）冲洗剂、洗 剂、灌肠剂 搽剂、涂剂、 涂膜剂耳用制剂性状、含量、有关物质、释放度、黏附力性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察 无菌性状、含量、有关物质、分层现象 俘L状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考 察成膜性性状、含量、有关物质，耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求 检杳鼻用制剂性状、PH值、含量、有关物质，鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂 型要求检查文件名称药物稳定性试验指导原则文件编号 JB-QC—TZ-005-D注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化。

如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体， 何者为降解产物 .稳定性试验重点考察降解 产物。