卡泊芬净说明书

类别：抗微生物药物卡泊芬净分子式：C52H8N0O5?2GHQ药品中文名称：卡泊芬净 药品英文名称：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬净化学名称：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12- 二甲基-1-跋基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0二乙酸盐化学结构式：分子量：1 213.42性状】本品注射剂为白色或类白色饼状固体药理毒理】1.药理作用：醋酸卡泊芬净是一种由 Glarea Lozoyensis发酵产 物合成而来的半合成脂肽(Echinocandin )化合物卡泊芬净能抑制1,3- B-D- 葡聚糖合成酶该酶作用于细胞膜，可催化转运尿甘二磷酸中的葡聚糖基生成 1,3- B-D-葡聚糖为真菌生长所必需，抑制该酶可使细胞壁结构异常，致使细 胞破坏，细胞内容物渗漏哺乳类动物的细胞中不存在1,3- B-D-葡聚糖体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活 性目前尚未建立针对1,3- B-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验 方法而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。

卡泊芬净是新一类的抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对耐氟康唾的念珠菌、曲霉菌、抱子 菌等真菌均有较好的活性尤其对氟康唾、伊曲康睡耐药的上述病原菌也具抗真 菌活性应用本品治疗上述敏感菌所致的侵袭性曲霉病和念珠菌感染均获较满意疗效在有限的安全性评价病例中，其不良反应发生率明显低于两性霉素 Bo 2.临 床试验：（1）侵袭性曲霉菌病：在一项开放、无对照组的研究中，对患有肺部 或肺部以外侵袭性曲霉菌病（IA）的病人（年龄18~80岁）进行了使用本品的安 全性、耐受性和疗效的研究这些病人是对其它抗真菌治疗无效（采用其它疗法 病情继续发展或没有改善），或者是不能耐受（肾脏毒性、与药物输注有关的反 应或其他急性反应）的病人患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的，或者是很 可能的而肺部以外曲霉菌病的病人其诊断都是确定的病人在接受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg平均持续的治疗时间为31.1天（范围：1~162 大）81%勺病人为对既往抗真菌治疗无效的病人，而且他们中的大多数病人患 有血液系统恶性月中瘤，或者接受了同种异基因骨髓移植由一个独立的专家小组 对病人的资料进行了分析在接受了至少一剂本品治疗的病人中，有41%勺病人（22/54）治疗有效。

即所有体征和症状以及有关的放射学表现彻底消失（完全 有效）或者出现临床意义的改善（部分有效）病情稳定、又未表现出现恶化被 认为是治疗无效在接受了 7天以上本品治疗的病人中，有49%勺病人（22/45） 治疗有效对于既往治疗无效或不能耐受的病人，本品治疗的有效率分别为34%（15/44）和70%（7/10）另外，还对206名患侵袭性曲霉菌病的病人（与上 述研究较好地匹配）的医疗记录进行了回顾，以便分析标准治疗（非研究性）的 疗效与本品在开放、无对照组设计的研究中的有效率41%（22/54）相比，既往标准治疗的有效率为17%（35/206）多变量分析的结果显示，本品的比值比 大于3,而且95%T信限大于1,提示使用本品治疗将是有益的；（2）发烧、中 性粒细胞减少病人中的经验性治疗：共1 111名持续发热和中性粒细胞减少病人入组的一项临床试验使用的治疗药为本品（用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日1次50mgi或两Tt霉素B脂质体[用药方式为3mg/ （kg?d）]合适入选 的病人接受了恶性月中瘤的化疗或造血干细胞移植，都是抗生素治疗无效的中性粒细胞减少者（持续96小时小于500个细胞/mn3）和发烧者（＞38.0 ° C）。

病人 接受治疗直至中性粒细胞恢复正常，治疗期最长28天然而，已确诊为真菌感染的病人可以延长治疗期如果病人对药物耐受性良好，但在治疗5天后发烧仍 持续和临床症状加重，可以将用药剂量提高至70mg/d （对本品而言）和5mg/（kg?d）（对两性霉素B脂质体而言）总体有效要符合以下5个标准：①成功 治疗任何基线的真菌感染；②用药期间或治疗结束7日内无复发的真菌感染；③ 治疗结束后存活7日；④没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药；⑤在中性粒细胞减少期间发烧症状消退总体来看，本品（33.9%）和两Tt霉素B脂质体（33.7%） 一样有效[0.2 %的差异（95.2%CI-5.6 ,6）]本品在成功治疗 任何基线的真菌感染方面比两性霉素 B脂质体治疗有效率有明显的增高（本品组 51.9%[14/27],两性霉素B脂质体组25.9%[7/27];没有因为与药物有关的毒 性或缺乏疗效导致的停药的病人的百分数（本品组89.7%[499/556],两性霉素B脂质体组85.5%[461/539];本品和两性霉素B脂质体对曲霉菌引起的真菌感染 的治疗有效率分别为41.7% （5/12）和8.3% （1/12）,对念珠菌引起的真菌感染 的治疗有效率分别为66.7% （8/12）和41.7% （5/12） ; （3）侵袭性念珠菌病： 在一项比较本品和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的研究中，共入选了 239名病 人。

最常见的诊断是经血流的感染（念珠菌菌血症）（占 83%和念珠菌腹膜炎（占10% 本品的用药方式为首剂 70mg负荷剂量，随后每日一次50mg而两 性霉素B的用药方式为非中性粒细胞减少症的病人 0.6~0.7mg/ （kg?d）,中性 粒细胞减少症的病人0.7~1mg/ （kg?d）同时达到症状消失和念珠菌感染的微生物检测阴性，可判定为治疗有效共有224名病人纳入了主要疗效分析其结 果显示本品和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的疗效相当其中使用本品的有效 率为73%[80/109],两性霉素B的有效率为62%[71/115]为支持此项主要疗效 分析研究，对185名静注用药至少5天的病人进行了预定义的疗效分析， 结果本 品的疗效(有效率81%[71/88])在统计学意义上要优于两性霉素 B的疗效(65%[63/97])对患念珠菌菌血症的病人，主要疗效分析研究显示本品的有效 率为72% (66/92),两性霉素B的有效率为63% (59/94);预先定义的疗效分 析研究显示本品有效率为 80%(57/71 ),两性霉素B的有效率为65%(51/79) 针对此两项分析研究，本品和两性霉素B治疗念珠菌菌血症的疗效相当；(4)食道念珠菌病：大量的临床研究对本品用于治疗食道念珠菌病的疗效进行了评 价。

在这些临床研究中，所有病人都有食道念珠菌病的症状和微生物学检查结果， 多数病人患有严重的艾兹病(CD4计数小于50/mm)在一项大型、随机双盲的 研究中，对患有食道念珠菌病的病人持续给予本品每天50mg或静注的氟康唾每天200mg给药时间为7~21天两药的整体疗效(包括症状消除和内窥镜下病 变有所改善)相当：本品的有效率为 82%氟康口坐为85%另外两项剂量范围研 究评价了本品的3种不同的剂量(每天35mg 50mg 70mg和两性霉素B(0.5mg/(kg?d))在第一项研究中，本品每天 50mg的总有效率为74%(34/46),两 性霉素B为63% (34/54)在第2项研究中，本品每天50mg的总有效率为90%(18/20),两性霉素B为61% (14/23)给予本品高于50mg的剂量对食道念 珠菌没有更好的疗效；(5) 口咽念珠菌：本品治疗口咽念珠菌的疗效结果是从 上述临床研究中入选病人的治疗情况中总结得来在所有病人中，有效性被定义为所有口咽部症状和可见口咽病变的完全消除一组病人只患有口咽念珠菌病(n=52),另一组病人同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病(n=173)在只患有口咽念珠菌病的病人中，持续治疗7~10天，有14名病人用本品推荐剂量每 天50mg治疗，其治疗有效率为93%(13/14),而两性霉素B[0.5mg/ (kg?d)] 为67%(8/12)。

同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的治疗结果，进 一步证实本品(每天50m治疗口咽念珠菌的有效性本品的疗效与两性霉素B 和氟康晚相当本品高于每天50mg的剂量对治疗口咽念珠菌没有更好的疗效3.毒理研究：在小鼠和大鼠中由静脉注射卡泊芬净，其L4大约介于25mg/kg 至50mg/kg之间尚未在动物中进行长期研究以评估卡泊芬净致癌的可能性在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg,也没有发现有遗传毒性药代动力学】单剂量卡泊芬净经一小时静脉输注后，其血浆浓度下降 呈多相性输注后立即出现一个短时间的a相接着出现一个半衰期为9~11小时的B相另外还会出现一个半衰期为 27小时的T相影响卡泊芬净血浆 消除的主要机制是药物分布而不是排出或生物转化大275喊射性标记剂量的药物得到回收，其中有41%^尿中，34%^粪便中卡泊芬净在给药后的最初 30 个小时内，很少有排出或生物转化卡泊芬净与白蛋白的结合率很高(大约97% 通过水解和N-乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地代谢有少量卡泊芬净以原型药形 式从尿中排出(大约为给药剂量的1.4%)。

原型药的肾脏清除率低卡泊芬净 有两条代谢途径：化学降解为L747969 (一种开环的缩氨酸复合物)；水解为氨基 酸和其降解物，包括去氢单氨酪氨酸和 N-乙酰基-氢单氨酪氨酸卡泊芬净的分布容积为9.67升，血浆消除半衰期为9~11小时，主要在肝脏内代谢为非活性 产物，中度肝功能不全的患者需调整剂量适应症】用于食管念珠菌病，以及其它药物（如两性霉素B、两性霉 素B指质体、伊曲康唾等）治疗无效或不耐受的侵入性曲霉病用法用量】不可静脉推注，仅供缓慢静脉滴注，持续一小时以上1.侵 入性曲霉病患者：第一天应给予 70mg的负荷剂量，随后一日50mg当剂量增加 到一日70mg时，耐受性良好，但是超过此剂量，其安全性和有效性尚未进行充 分研究2.食管念珠菌病患者：一日50mg由于HIV感染者易发生口咽念珠菌 病，可以考虑口服治疗3.肝脏功能不全的病人：对轻度肝脏功能不全 （Child-Pugh评分5~6）的病人无需调整剂量但是对中等程度肝脏功能不全 （Child-Pugh评分7~9）的病人，推荐在给予首次70mg负荷剂量之后，将本品 的每日剂量调整为35mg对严重肝脏功能不全（Child-Pugh评分大于9）的病 人，目前尚无用药的临床经验。

不良反应】1.在临床研究中已有1 440人使用过单剂量或多剂注射用 醋酸卡泊芬净：564名发热性中性粒细胞减少的病人（经验治疗研究），125名侵袭性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72 名侵袭性念珠菌病的病人和394名一期临床的参加者在经验治疗研究中病人均 接受过恶性月中瘤的化疗或进行过造血干细胞的移植在有明确诊断的念珠菌感染 的病人进行的研究中，大多数病人的病情非常严重（例如血液系统恶性月中瘤或其 他月中瘤，近期大的手术、爱滋病），需要同时进行多种治疗手段在无对照的曲 霉菌病研究中，病人的病情均严重，而且原有的疾病又复杂（例如骨髓或外周血 干细胞移植，血液恶性月中瘤，实体瘤或器官移植），需要同时进行多种治疗手段 2.在所有接受本品治疗的病人（总数 989人）中，已报告与药物有关的临床和 实验室检查异常一般都是轻微的，而且极少导致停药常见（>1/100） : （1）一般情况：发热、头痛、腹痛、寒战；（2）胃肠：恶心、腹泻、呕吐；（3）肝 脏：肝酶水平升高（大冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶，碱性磷酸酶，直接胆红素 和总胆红素）；（4）肾：血清肌酊增高；（5）血液：贫血（血红蛋白和红细胞 压积降低）；（6）心脏：心动过速；（7）周围血管：静脉炎/血栓性静脉炎； （8）呼吸系统：呼吸困难；（9）皮肤：皮疹、瘙痒症、发汗。

已报告的可能的 组胺介导的症状包括皮疹、面部月中胀、瘙痒、温暖感或支气管痉挛有使用本品 发生过敏性反应的报道3.上市后经验：已报道有下列上市后不良事件的发生： （1）肝胆：罕见的肝脏功能失调；（2）心血管：月中胀和外周浮月中；（3）实验 室异常：高钙血症4.实验室检查发现：已报告与药物有关的其它实验室检查 异常有：低白蛋白、低钾、低镁血症、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板 减少、中性白细胞减少、尿中红细胞增多、部分凝血激酶时间延长、血清总蛋白 降低、尿蛋白增多、凝血酶原时间延长、低钠、尿中白细胞增多以及低钙禁忌】对本品中任何成份过敏的病人禁用注意事项】1.不建议将本品与环抱霉素同时使用已在健康受试者 和患者中评价过本品与环抱霉素合用的情况 一些健康受试者在接受2次剂量为 3mg/kg的环抱霉素且使用本品治疗后，丙氨酸转氨酶（ALT）和大冬氨酸转氨酶 （AST出现不到或等于3倍正常上限（ULN水平的一过性升高但停药后又恢 复正常当本品与环抱霉素同时使用时，本品的曲线下面积（AUC会增加大约35%而血中环抱霉素的水平未改变在一项40名患者使用本品和环抱霉素1~290 天不等（平均17.5天）的回顾性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件。

在进 行同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中，象事先预期的一样，肝酶异常经常发生；然而，没有患者 ALT的升高被认为与用药有关5名患者AST 的升高被认为可能与使用本品或环抱霉素有关，但所有的升高低于正常上限的3.6倍4名患者由于各种原因引起的实验室肝酶异常停药，其中2名患者被认为可能与使用本品或环抱霉素有关，也可能有其它原因在前瞻性的侵袭性曲霉 菌病和同时使用的研究中，6名患者同时使用本品和环抱霉素 2~56天不等，没 有发现患者肝酶升高的情况所有这些结果显示可能的益处超过可能的风险时可 以将本品给予接受环抱霉素治疗的患者使用2.注射用醋酸卡泊芬净的溶解：（1）不得使用任何含有右旋糖（a -D-葡聚糖）的稀释液，因为本品在含有右旋 糖的稀释液中不稳定不得将本品与任何其它药物混合或同时输注，因为尚无有关本品与其它静脉输注物，添加物或药物的可配伍性资料应当用肉眼观察输注 液中是否有颗粒物或变色；（2）第一步，溶解药物中的药物：溶解粉末状药物 时，将储存于冰箱中的本品药瓶置于室温下，在无菌条件下加入10.5ml的无菌注射用水、或含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的无菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的无菌注射用水。

溶解后瓶中药液的浓度将分别为7mg/ml （每瓶70m咪）或5mg/ml （每瓶50mg装）白色至类白色的药物粉末会完全溶解轻 轻地混合，直到获得透明的溶液应对溶解后的溶液进行肉眼观察是否有颗粒物 或变色保存于25° C或以下温度的此溶液，在24小时之内可以使用；（3）第 二步，配置供病人输注的溶液：配置成供病人输注用溶液的稀释剂为： 无菌注射 用生理盐水或乳酸化的林格氏溶液供病人输注用的标准溶液应在无菌条件下将 适量已溶解的药物（见下表）加入250ml的静脉输注袋或瓶中制备如医疗上需 要每日剂量为50mg或35mg可将输注液白容积减少到100ml溶液浑浊或出现 了沉淀，则不得使用如输注液储存于 25 C或以下温度的环境中，必须在24 小时内使用；如储存于2~8° C的冰箱中，必须在48小时内使用输注液须在大 约一小时内经静脉缓慢地输注3.病人静脉输注液的制备：削一■舒住泊替净海帆淞 制移至静林输注袋 或利中的韩祖屏准#（郭（将已盘醇解■韦泊普冷加A 250mL中）网爆据度我作他任泄容器 （将已整溶解的事 冶券净加入100 mL 中】必彝沌度70 mg10 mL0.27 mg/roL不攘汴70「例收「|曲的50 ” 装葡桐”14 mL0.2? mg/mL不推界50 mg10 mL0.1 & mg/mL♦卜葭少容於10rrt-0,4S(ng/mL35 eq用「中度心旺功 能也空（收自1瓶50 mg 钱药归7 mL口,1& mg/mL-35 m*用『中度归怔呐 般不至Ufc自1瓶5。

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卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物对细胞色素P450而言，卡泊芬净 是一种不良的底物2.在2项临床研究中发现，环抱素（4mg/kg一次给药，或 3mg/kg两次给药）能使卡泊芬净的AUQ曾加大约35% AUCi曾加可能是由于肝脏 减少了对卡泊芬净的摄取所致本品不会使环抱素的血浆浓度升高当与环抱素 同时使用时，会出现肝酶 ALT和AST水平的一过性升高在一项40名患者使用 本品和环抱素1~290天不等（平均17.5天）的回顾性研究中，没有发现严重的 肝脏不良事件（见“注意事项”）3.在健康受试者中进行的临床研究中显示， 本品的药代动力学不受伊曲康唾、两性霉素 B、麦考酚酸盐、奈非那韦或他克莫 司的影响本品对伊曲康唾、两性霉素 R利福平或有活性的麦考酚酸盐代谢产 物的药代动力学也无影响4.本品能使他克莫司（FK-506）的12小时血浓度 （C12hj）下降26%对于同时接受这2种药物治疗的病人，建议对他克莫司的血浓度进行标准的检测，同时适当地调整他克莫司的剂量5.两项药物相互作用的临床研究显示利福平既诱导又抑制卡泊芬净的消除，稳态显示净诱导作用在 其中一项研究中，同一天开始给予利福平和卡泊芬净合用14天。

在第二项研究中，单独给予利福平14天使其诱导作用达到稳态，然后再给予利福平和卡泊芬 净合用14天当利福平的诱导作用达到稳态时，卡泊芬净AUCE输注末浓度变化很小，但卡泊芬净谷浓度减少了约 30%利福平的抑制作用表现在当同一天开 始使用利福平和卡泊芬净时，卡泊芬净血浆浓度在第一天有短暂的升高（AUC千高约60%当卡泊芬净加至已进行的利福平治疗中，没有发现这种抑制作用， 卡泊芬净的浓度没有升高6.另外，群体药代动力学检查的结果提示，当本品 与其它药物清除诱导剂（依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平） 同时使用时，可能使卡泊芬净的浓度产生有临床意义的下降目前获得的数据显示，在卡泊芬净消除中的可诱导药物消除机理更象一种摄取运转过程，而不是代谢因此，当本品与药物清除诱导剂如依非韦伦、 奈韦拉平、利福平、地塞米松、 苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给予本品每日70mg的剂量（见“用法用星》\单 ）药物过量】临床研究中，已使用过的最大剂量为210mg这一剂量曾在6名健康受试者中单次给予过，耐受良好另外，每日100mg连续给予21天曾在15名健康受试者使用过，结果耐受良好卡泊芬净不能由透析清除。

规格】注射剂：50mg 70mg【贮藏】未开封瓶的贮藏：密闭的瓶装冻干粉末应储存于 2〜8° Co药瓶 中溶解液的贮藏：在制备病人的输注液之前，溶解液可储存在25° C或25° C以下维持24小时稀释后用于病人的输注液：在静注袋或瓶中的最终用于病人 的输注液可储存在25° C或25° C以下维持24小时而在2〜8° C的冰箱中可维 持48小时。