ICU患者抗生素使用与肾功能障碍

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ICU患者抗生素使用与肾功能障碍,2009年2月,一、药源性ARF损伤病理生理基础,二,、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,一、药源性ARF损伤病理生理基础,、肾前性,、肾实质性,、肾后性,、肾前性,每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%，而肾脏只占体重的0.4%，按重量计算肾脏是体内各器官中血流最丰富者正常肾脏需有充分的血流和氧供，耗氧量极大，缺血、缺氧情况下，增加了肾脏对药物毒的敏感性肾前性,典型药物,有效循环血量不足,利尿药,引起肾小动脉收缩的药物,两性霉素B、,非甾体类抗炎药,肾小球灌注压力下降,ACEI,、肾实质性损伤,剂量依赖性毒性作用,病理改变为肾间质水肿和肾小管退行性改变，如肾小管肿胀，刷状缘脱落，空泡形成，溶酶体肿胀破裂，细胞坏死和凋亡与剂量相关,AGs,跨膜蛋白,核内体,溶酶体,溶酶体体积膨大,溶酶体破裂,活性酶,磷脂质的蓄积和磷脂尿的产生是AGs肾损害的早期变化的表现尿磷脂的测定可作为AGs肾损害的指标之一，可信度较高。

肾实质性损伤,、肾实质性损伤,剂量依赖性毒性作用典型药物：,氨基糖苷类抗生素,头孢菌素,两性霉素B,万古霉素,、肾实质性损伤,免疫机制,肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大，约1.5平方米，增加了药物在体内形成的抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会药物通过刺激肾小球和小管细胞表达不同的抗原，产生自身抗体，激活白细胞，导致血管病变，药物性间质性肾炎导致的急性肾功衰肾实质性损伤,免疫机制,病理改变为间质淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润表现为无菌性脓尿和(或)白细胞管型，嗜酸性粒细胞尿，血尿和轻到中度蛋白尿免疫炎症肾损伤,一般与药物剂量无关,，有时小剂量或一次用药后即可造成病变肾实质性损伤,免疫机制典型药物,青霉素类抗生素,以半合成青霉素最常见：甲氧西林、苯唑西林、氨苄西林,头孢菌素,头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定,利福平,磺胺,、肾后性损害,药物导致肾后性损害的主要原是梗阻，如结晶尿和肾结石导致的梗阻促进结石形成的因素包括曾有肾结石史或现在有结石、尿量减少和尿pH减低或升高、高尿钙或低尿钙肾后性损害,典型药物,磺胺类,喹诺酮类,一、药源性ARF损伤病理生理基础,二、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,二、抗生素致ARF,氨基糖苷类,首次给药潜伏期2天 2月，80在3周内起病，再次给药潜伏期为35天。

早期仅表现为近端肾小管功能损害、尿酶NAG（N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶)增加光镜下见广泛肾小管上皮细胞坏死，以近端小管最为严重电镜下特征性改变为肾小管上皮细胞内初级与次级溶酶体明显增加二、抗生素致ARF,内酰胺类,大多数在9天内出现，一般不超过2周最早出现血尿、无菌性白细胞尿，嗜酸性粒细胞，也可表现为少量蛋白尿可出现全身过敏反应、溶血性贫血、肝功能损害、淋巴结肿大，甚至合并剥脱性皮炎、MODS等，可伴有发热、皮疹，关节疼痛等症状血清IgE升高，末梢血嗜酸性粒细胞增多二、抗生素致ARF,头孢菌素类抗生素,肾损害机制多为直接肾毒性作用，其肾毒性与剂量有关，还可因过敏反应导致急性间质性肾炎二、抗生素致ARF,喹诺酮类抗生素,尿pH碱性时，溶解度差磺胺类,尿pH酸性时，溶解度差变态 过敏反应大环内酯类抗生素,目前尚未发现大环内酯类抗生素对肾的损害，但有红霉素引起间质性肾炎的报道一、药源性ARF损伤病理生理基础,二,、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,三、ICU患者药物性肾损害易患因素,、高龄,高龄容易出现肾动脉硬化，肾血流量减少，导致肾小球滤过率降低。

过敏体质,、脱水或应用利尿剂,脱水或应用利尿剂会导致肾血流量不足，加重抗生素肾损害三、ICU患者药物性肾损害易患因素,4、各种原因引起的有效循环血容量减少,细菌感染引起的内毒素血症和其他原因引起的高粘滞综合症5、合并其它疾病,糖尿病、肝脏疾病、肥胖、低钠血症、低钾血症和,原有慢性肾脏病,，也会使得药物性肾损害易于发生或病情加重一、药源性ARF损伤病理生理基础,二,、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,四、抗生素急性肾功能损伤的预防,氨基糖苷类,肾小管细胞对AGs摄取在一定时间内饱和而不再摄取，每日1次给药可明显减少肾小管细胞对AGs的摄取疗程5 d与5 d相比，疗效并不会进一步改善四、抗生素急性肾功能损伤的预防,氨基糖苷类,避免与强效利尿剂、肾毒性药物碱化尿液，存在肾损害高危因素的患者，应用氨基糖苷类药物时，可用碳酸氢钠碱化尿液，减少肾小管对药物的吸收有条件作血药浓度监测四、抗生素急性肾功能损伤的预防,内酰胺类,使用前询问药物过敏史，宜分次给药,磺胺类药物,充分水化，同时碱化尿液,喹诺酮类药物,充分水化，但避免与碱性药物同服,四、抗生素急性肾功能损伤的预防,万古霉素,血药浓度监测，峰浓度2540mg/L，谷浓度510mg/L。

万古霉素对于多数老年患者是安全的但是对于,APACHE评分40,的危重高龄老年患者，其肾毒性严重，甚至导致肾功能衰竭用药总疗程应短于2周(714d)四、抗生素急性肾功能损伤的预防,两性霉素B,静脉使用的药液浓度不可超过0.1mg/ml水化：0.9%氯化钠注射液1000ml，每次用药前都要用，但应防止引起心衰避光，滴注时间大于6小时24h尿量2000ml，观察尿色、量、质一、药源性ARF损伤病理生理基础,二,、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,用量维持原量,主要经肝脏代谢和排除的药物且对肾脏无明显毒性的抗生素大环内酯类,头孢曲松,哌拉西林,莫西沙星,头孢哌酮 棘白菌素类,伏立康唑,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,双通道排泄,莫西沙星,硫酸化物（38）经粪便排泄,葡萄糖醛酸化物（14）经肾脏排泄,原型排泄25经粪便，20经肾脏,头孢曲松,原型排泄4050经胆道，5060经肾脏,头孢哌酮,原型排泄40%经胆道，60经肾脏,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,卡泊芬净,在肝脏和血浆中代谢，41%的代谢产物从肾脏中排泄，35%的代谢产物从粪便中排泄。

10%原型从肾排泄米卡芬净,在肝脏代谢，75%从粪便排泄伏立康唑,在肝脏代谢，仅有2%原型药物从肾脏排泄Ccr50ml/min的患者静脉使用伏立康唑时可能发生赋性剂,环糊精的蓄积，故此类患者宜口服给药五、肾功能损伤患者抗生素的使用,用量适当调整,主要经肾脏排除的药物，但对肾脏无明显毒性的抗生素绝大多数的青霉素类和头孢类抗生素,左氧氟沙星,氟康唑,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,必须减量使用,有明显肾脏毒性且主要经肾脏排泄的药物,氨基糖苷类,万古霉素,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,透析患者的抗生素使用,影响药物可透析性的因素,透析方式对药物清除的影响,尿素 60,肌酐 113,2,一微球蛋白 11800,人血清白蛋白 67000,莫西沙星 401,左氧氟沙星 370,伏立康唑 349,氟康唑 306,利奈唑胺 337,美罗培南 437,亚胺培南 317,万古霉素 1435,卡泊芬净 1213,两性霉素B 924,硫酸阿米卡星 781,依替米星 722,阿奇霉素 748,头孢哌酮 645,头孢他啶 636,头孢曲松 576,头孢地嗪 584,哌拉西林 535,影响药物可透析性的因素,药物与蛋白结合特性,蛋白质结合率高的药物不易被透析清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。

药物的分布容积(V,d,),V,d,大的药物，被血液透析清除的量小，反之V,d,少的药物可被移出的量较大V,d,2Lkg则极少被透析清除透析方式对药物清除的影响,CRRT可清除物质包括,各种炎症介质、细胞因子、活化的补体成分、,2,一微球蛋白,、甲状旁腺激素、多种药物及毒物等、尿素氮、肌酐、胍类等小分子溶质圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱黄帝内经,。