注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂说明书2017年0608铭复乐

专业资料核准日期：2015年1月14日批准日期：2015年12月18日注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：注射用重组人 TNK组织型纤溶酶原激活剂商品名称：铭复乐?英文名称： Recomb inant Huma n TNK Tissue-type Plasm inogen Activator for Injection (rhTNK-tPA)汉语拼音： Zhushey ong Chon gzu Ren TNK Zuzhix ing Xia nron gmeiyuanjihuoji【成份】本品活性成份是重组人 TNK组织型纤溶酶原激活剂，是通过基因工程技术获得的一种基因重组蛋白辅料：精氨酸、磷酸、聚山梨酯 80和注射用水性状】白色疏松体，复溶后为无色澄明液体适应症】用于发病6小时以内的急性心肌梗死患者的溶栓治疗 规格】1.0 x 107IU /16mg / 支用法用量】本品应当由具有溶栓治疗经验的医师开具处方应当在急性心肌梗死的临床症状发 生后尽早开始给予本品治疗用于ST段抬高型急性心肌梗死的溶栓治疗，单次给药 16毫克将16毫克rhTNK-tPA (1支)用3毫升无菌注射用水溶解后，静脉推注给药，在 5〜10秒完成注射。

注意：加入无菌注射用水后轻轻摇动至完全溶解，不可剧烈摇荡，以免 rhTNK-tPA溶液产生泡沫，降低疗效溶解后的本品应单次静脉推注，其注射时间应超过 5秒本品溶解后应立即使用如果没有立即使用，应避光冷藏保存在 2〜8o C并在24小时内使用合并用药：肝素：参照相关指南执行抗血小板药物：阿司匹林和氯吡格雷的用法参照相关指南执行不良反应】本品临床试验中的不良事件：与其他溶栓药物相同，本品临床研究中最常见的不良反应是出血 ，包括颅内出血和其他少量出血不良事件，具体数据见表 1表1.本品临床试验中的出血性不良事件rhTNK-tPA 16mg（n=124）rt-PA 50mg（n=127）颅内出血1（ 0.81%）1（ 0.79%）少量出血不良事件:泌尿道出血8（6.45%）6（4.72%）牙龈出血6（4.84%）4（3.15%）皮下瘀斑4（3.22%）4（3.15%）消化道出血3（2.42%）5（3.94%）血红蛋白等红系指标下降2（1.61%）3（2.36%）穿刺部位血肿1（0.81%）4（3.15%）舌尖出血点01（0.79%）当发现有潜在的大出血倾向，尤其是颅内出血，则应停止溶栓治疗过敏反应： 本品临床试验中未见到患者使用本品后出现过敏反应。

一旦发生过敏反应时，需要给予抗过敏治疗其他不良事件：下列不良事件见于临床试验应用本品的患者，本品对其发生率的影 响尚不明确这些不良事件包括心源性休克、心力衰竭、心脏破裂和电机械分离、心室 颤动以及心脏破裂，发生率为 3.23%;氨基转移酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及恶心、呕吐、发热、咳嗽等，均程度较轻这些不良事件研究者判断绝大部分与试验药物无关， 而与基础疾病和/或伴随疾病、以及合并用药等相关美国、欧盟已批准类似产品的临床不良反应：在一项国际多中心双盲临床试验（ASSENT-2）中，使用TNK-tPA （通用名为Tenecteplase，替奈普酶，在美国的商品名为 TNKase?，在欧盟的商品名为 Metalyse ?）与rt-PA治疗的患者颅内出血发生率均为 0.9%，卒中发生率分别为 1.8%、1.7%所有的卒中发生率，包括颅内出血，随年龄的增长而升高在 ASSENT-2的研究中，非颅内出血性不良事件数据见表 2表2. ASSENT-2研究中的非颅内出血事件TNK-tPA（n=8461）rt-PA（n=8488）相对风险（95%CI）出血事件严重出血事件4.7%5.9%0.78 （ 0.69，089）小出血事件21.8%23.0%0.94 （ 0.891.00）TNK-tPA(n=8461)rt-PA(n=8488)相对风险（95%CI输血单位所有4.3%5.5%0.77 ( 0.67 ,1-22.6%2.6%0.89 )>21.7%2.2%-注a：严重出血事件，定义为需要输血的出血，或引起血流动力学危害的出血。

使用TNKase治疗的患者，其非颅内出血并要输血的发生率较低1%或以上的患者的主要出血类型是血肿（ 1.7%）和胃肠道出血（1%1%或以下的患者的主要出血类型是泌尿道出血，穿刺部位处出血（包括心导管处出血） ，腹膜后出血，呼吸道出血及未特指部位出血 1%或以上的患者的轻微出血类型是血肿（ 12.3%），泌尿道出血（3.7%），穿刺部位处出血（包括心导管处出血） （3.6%），咽部出血（3.1%），胃肠道出血（1.9%），鼻出血（1.5%），未特指部位（1.3%） o过敏反应：应用 TNKase治疗的患者极少（v 1%有报道出现过敏反应（例如，过敏 症状，血管性水肿，喉水肿，皮疹，荨麻疹） ＜ 0.1%应用TNKase治疗的患者出现过过敏反应，但因果关系不确定当发生过敏反应时，通常使用常规治疗其他不良反应：下列不良反应见于临床试验应用 TNKase治疗的患者这些反应通常是潜在疾病的后遗症， TNKase对其发生率的影响尚不明确这些不良反应包括心源性休克，心律失常，房室传导阻滞，肺水肿，心力衰竭，心 脏骤停，周期性心肌缺血，心肌梗死再复发，心脏破裂，心包填塞，心包炎，心包积液， 二尖瓣关闭不全，血栓形成，栓塞和心脏电机械分离。

这些事件可能会危及生命，并可 能导致死亡恶心和/或呕吐，低血压和发烧也曾有报道禁忌】禁用于对本品任何成份有过敏史的患者由于溶栓药物与出血风险增加有关，以下情况禁用本品：- 活动性内出血；- 脑血管意外病史；-2个月内颅内、椎管内手术或创伤；近期头部创伤；- 颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤；- 已知出血体质；- 严重的未得到控制的高血压；- 目前或过去6个月中有明显的出血性疾病；- 在过去2个月内有大手术、实质器官活检，或严重创伤（包括与本次急性心肌梗死相关的任何创伤）；- 最近（2周内）曾进行较长时间（＞ 2分钟）的心肺复苏；- 急性胰腺炎；- 活动性消化道溃疡；- 出血性卒中病史或不明原因的卒中病史；- 过去6个月内缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（ TIA）病史；- 动脉瘤性蛛网膜下腔出血或疑有蛛网膜下腔出血；【注意事项】如同其他所有溶栓剂，老年患者颅内出血危险增加，应慎重权衡利弊超过推荐剂量使用本品可能会增加出血风险本品的临床研究中，患者伴随使用了肝素、阿司匹林和氯吡格雷同时使用肝素、抗血小板药物可能会增加本品的出血风险当发生严重出血时，应立即停用肝素和抗血小板药物可用鱼精蛋白逆转肝素的影响。

在本品的临床研究中，没有同时使用本品和华法令或 GP IIb/IIIa 拮抗剂的经验在应用本品治疗前、治疗同时或治疗后使用抗凝剂（例如维生素 K拮抗剂）和血小板聚集抑制剂（例如 GP IIb/IIIa 拮抗剂）很可能增加出血风险本品治疗过程可能发生新近穿刺位点的出血本品治疗过程应尽量避免使用坚硬导管、肌内注射和对病人的非必需的操作本品治疗后，动脉和静脉穿刺应最小化若必须进行动脉穿刺，则最好选择上肢血管进行，因为这一部位方便进行人工按压按压时间需持续至少 30 min，使用加压包扎,且穿刺部位要经常检查是否存在出血的情况不可按压的动脉穿刺必须避免本品治疗后，若必须进行静脉穿刺，则要做好重点监护工作应该避免颈内静脉和 锁骨下静脉穿刺以减少不可按压部位的出血对每位患者使用本品治疗时，都必须仔细权衡治疗收益和可能出现的危险在下列情形中，本品治疗风险将会增加，应慎重权衡使用利弊：- 近期进行过大手术，如 CABG（冠状动脉旁路移植手术）、分娩、活组织检查、无法压迫部位的血管穿刺、肌内注射以及复苏的心脏按压- 脑血管疾病- 近期有胃肠道或泌尿生殖器官出血（ 10天内）- 近期有创伤- 肌内注射（2天内）- 高血压：收缩压》180mmHg和/或舒张压》IIOmmHg- 左心腔有血栓的可能性高，如房纤维颤动引发的二尖瓣狭窄- 急性心包炎- 亚急性细菌性心内膜炎- 凝血障碍，包括由严重肝病或肾病引起的凝血障碍- 严重肝功能障碍，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎- 动脉瘤或已知的动脉/静脉畸形- 具有高出血风险的肿瘤- 妊娠- 糖尿病出血性视网膜病或其他出血性眼病- 严重感染部位的感染性血栓性静脉炎或动静脉套管闭塞- 老年患者（＞ 75岁）- 体重v 50kg- 近期或正在口服抗凝血药，如华法令- 近期使用过GP llb/llla 拮抗剂- 任何其他有严重危害的出血或因其部位而特别难以处理的出血- 已知可能导致出血的其他疾病- 痴呆心律失常：溶栓治疗可能会出现再灌注心律失常。

这类心律失常如窦性心动过缓、加速性心室自主节律、心室过早除极、室性心动过速和通常的急性心肌梗死临床案例中所见情形并无差异，也可采用标准的抗心律失常药物进行治疗建议同时对心动过缓和 /或室性兴奋进行抗心律失常治疗直接PCl:根据当前相关治疗指南而计划进行直接 PCI作为再灌注治疗的患者，直接pci之前不应使用本品进行溶栓治疗再次用药：尚未对之前已经接受过纤溶酶原激活剂包括本品治疗的患者再次使用溶栓药治疗进行过系统研究尽管没有证据显示患者在接受一剂量本品后可持续地产生抗体，再次用药时应该慎重一旦发生过敏反应，应予以适当的治疗孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠和哺乳期妇女使用本品的经验非常有限，应慎重权衡利弊孕妇用药：孕妇用药没有充足的和对照的研究孕妇使用本品，应慎重权衡利弊哺乳期妇女用药：不能确定本品是否会随母乳分泌哺乳期妇女使用本品时应慎重儿童用药】儿童和青少年使用本品的安全性和有效性尚未建立老年用药】如同其他所有溶栓剂，老年患者颅内出血危险增加，应慎重权衡利弊国外文献资料显示，在一项国际性的随机双盲试验（ ASSENT-2中，接受 TNKase治 疗的患者共8458例，其中，年龄小于 65岁者4958例（59%,年龄在65岁和74岁之间 者2256例（27%，年龄大于75岁者1244例（15%，各年龄组患者的严重不良事件发生 率见表3。

表3. ASSENT-2研究中各年龄组患者的严重不良事件发生率30天死亡率脑出血率卒中发生率大出血发生率65岁以下（59%）2.5%0.4%1%3.1%65 〜74 岁（27%）8.5%1.6%2.9%6.4%75岁及以上（15%16.2%1.7%3%7.7%大岀血，定义为需要输血的岀血或引起血流动力学危害的岀血对于老年患者，应用本品可减少死亡率，但应仔细权衡包括出血在内的不良事件增 加的风险药物相互作用】尚未进行本品与其他药物的相互作用研究在应用本品治疗前、治疗同时或治疗后使用抗凝剂（例如维生素 K拮抗剂）和血小板聚集抑制剂（例如 GP lib/Illa 拮抗剂）很可能增加出血风险药物过量】本品对纤维蛋白具有高度特异性，但过量后仍可能出现纤维蛋白原及其它凝血因子 减少大多数情况下，停用本品治疗后，生理性再生足以补充这些因子如果发生严重 出血，可以考虑使用替代治疗（例如输入血浆、或新鲜全血、或血小板） ，如有必要可使用合成的抗纤维蛋白溶解剂配伍禁忌】配制本品使用无菌注射用水，不建议使用生理盐水或者葡萄糖溶液本品不能与其它药物混合使用，既不能用于同一注射器，也不能用于同一管线（包 括肝素）。

临床试验】在一项随机、盲法（入组设盲及中心评价者设盲） 、平行、阳性药物对照的多中心临床试验研究中，以年龄 18〜70岁、发病12小时内的ST段抬高型急性心肌梗死患者为研 究对象，对注射用重组人 TNK组织型纤溶酶原激活剂用于 ST段抬高型急性心肌梗死患者的临床安全性与有效性进行评价给药方案：本品为16mg单次弹丸式静脉注射给药， 5〜10秒完成注射对照药：注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（ Recombinant Human TissuePlasminogen Activator for Injection ，rt-PA ），给药剂量 50mg 先匀速静注 8mg 剩余42mg在90分钟内持续静脉泵入完毕伴随用药及用法：肝素：静脉和皮下肝素治疗，溶栓前予静脉注射肝素冲击量 70IU/kg （总量不超过5000IU），溶栓后（15分钟内）开始持续静脉泵入肝素 1000IU/小时，共24小时，使APTT维持在50〜70秒，若剂量增至1200 IU/小时APTT仍不能达标，则不再增加肝素剂 量溶栓24小时后改为皮下注射低分子肝素，按 1mg/kg剂量，剂量个体化，每 12小时一次，连续3〜5天。

行补救性 PCI者一般于术后停止泵入静脉肝素， 4小时后拔除动脉鞘管（APTT<50秒），改为皮下注射低分子肝素，按 1mg/kg剂量，剂量个体化，每 12小时一次，连续3〜5天阿司匹林和氯吡格雷：溶栓前先服用肠溶阿司匹林 300mg负荷剂量，然后 100〜300mg/日 3〜5天后改为100mg/日长期服用 合并使用氯吡格雷：溶栓前先口服负荷剂量300mg次日起75mg/日持续1〜6个月试验结果：共有251例患者进入本试验研究，试验组（ rhTNK-tPA组）、对照组（rt-PA ）分别为124例、127例两组分别有 93例、89例患者在溶栓后90分钟进行冠状动脉造影检查以 评价冠状动脉再通情况有效性：对发病12小时内的ST段抬高型急性心肌梗死患者弹丸静脉注射 16mg rhTNK-tPA ,经90分钟冠状动脉造影评价，梗死相关血管恢复血流的情况见表 4表4.本品临床试验中冠脉造影患者梗死相关血管恢复血流的情况rhTNK-tPA 16mg(n=93)rt-PA 50mg(n=89)成功率差值[95% CI]TIMI 2〜3级血流者82.80%67.42%14.95[3.15,28.71]TIMI 3级血流者65.59%53.93%14.47[1.09,31.11]溶栓治疗后，rhTNK-tPA 组与rt-PA 组比较，30天死亡率（％）分别为 3.23%和4.72%，两组间没有差异（p>0.05）。

30天内再梗死分别为1.61 %和2.36 %、心肌缺血复 发分别为0.81 %和0.79 %、靶血管重建术分别为 24.19 %和16.54 %、其他并发症（休克、心脏破裂、脑卒中、心力衰竭等 ）等终点事件发生率亦无差异 （p>0.05）安全性：弹丸式静脉注射16mg/次rhTNK-tPA治疗ST段抬高型急性心肌梗死患者的安全性良好，与rt-PA组比较，严重出血（颅内出血）发生率分别为0.81 %和0.79 %，未发生其它 严重出血事件，少量出血事件发生率分别为 29.84 %和31.45 %两组均未发生过敏事件表5.本品临床试验中与试验药物相关的出血性不良反应rhTNK-tPA 16mg(n=124)rt-PA 50mg(n=127)颅内出血1 (0.81%)1 (0.79%)少量出血不良事件：泌尿道出血8 (6.45%)6 (4.72%)牙龈出血6 (4.84%)4 (3.15%)皮下瘀斑4 (3.22%)4 (3.15%)消化道出血3 (2.42%)5 (3.94%)血红蛋白等红系指标下降2 (1.61%)3 (2.36%)穿刺部位血肿1 (0.81%)4 (3.15%)舌尖出血点01 (0.79%)此外，试验中的严重非出血性不良事件，包括心源性休克、心力衰竭、心脏破裂和电机械分离、心室颤动以及心脏破裂， rhTNK-tPA组、rt-PA 组的发生率分别为 3.23%、3.94%;非严重的非出血性不良事件，包括转氨酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及恶心、呕吐、发热、咳嗽等，均程度较轻。

以上不良事件研究者判断绝大部分与试验药物无关，而与基础疾病和/或伴随疾病、以及合并用药等相关药理毒理】药理作用注射用重组人 TNK组织型纤溶酶原激活剂的活性成份是一种糖蛋白，可直接激活纤溶 酶原转化为纤溶酶当静脉给药时，其在循环系统中表现出相对非活性状态，与纤维蛋白 结合后被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解和血块溶解毒理研究遗传毒性：Ames试验、中国仓鼠肺细胞（CHL染色体畸变试验结果为阴性，小鼠骨髓 微核试验结果为阴性生殖毒性：妊娠小鼠静脉注射 rhTNK-tPA，24/72mg/kg剂量组胎仔皮肤出血点及出血斑增多，72mg/kg剂量组可见胎仔膀胱出血未见对生长发育指标的明显影响妊娠家兔重 复静脉注射TNKase剂量为0.5、1.5和5.0 mg/kg/天，可见家兔阴道出血死亡，胚胎继发 死亡，未见胚胎生长发育的明显异常妊娠家兔单次静脉注射 TNKase对母体和胎仔作用的无毒性反应剂量（NOEAL）为5mg/kg （约为人体给药剂量的 8〜10倍）药代动力学】健康受试者单剂量静脉注射注射用重组人 TNK组织型纤溶酶原激活剂，达峰浓度Cmax、血药浓度和AUC与给药剂量之间存在明显的线性关系，消除半衰期 tl/2约147〜224min ,清除率不随剂量改变，具有线性动力学特征。

表观分布容积为 3000〜4000ml，说明该药 物只分布在血液中，主要由肝脏代谢国外文献资料显示，在急性心肌梗死患者的治疗中， TNKase通过弹丸静脉注射给药后，血浆中的分布表现为两个阶段其在血浆中被清除的初始半衰期为 20〜24min，终末半衰期为90〜130min104名患者使用该药物，其中 99人的平均血浆清除率在 99〜119 mL/min之间药物的初始分布情况与患者的体重相关并与血浆体积接近肝代谢是TNKase的主要清除机制保存和运输】2〜8o C避光保存和运输包装】本品直接接触药品的包装材料： 10ml注射剂瓶，10ml注射剂瓶冻干胶塞包装规格：1支/盒有效期】24个月执行标准】YBS00012015【批准文号】国药准字S20150001【生产企业】企业名称：广州铭康生物工程有限公司生产地址：广州萝岗区广州科学城金峰园路 1号邮政编码：510530电话号码：020-82209991/2传真号码：020-82215298精心整理。