干热灭菌烘箱验证方案

干热灭菌烘箱验证方案页)-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One 1■CAL■本页仅作为文档封面，使用请直接删除小容量注射剂车间04线GM100-I型干热灭菌烘箱确认方案1.概述小容量注射剂车间所使用的干热灭菌烘箱是山常州市震华干燥设备有限公司制造 的，设备山干热灭菌箱体、密封门、烘盘、空气过滤系统，管路系统和控制系统等组 成该设备以电能为热源，可长期在250°C温度下工作，为灭菌效果提供了可黑的保 证工作温度有程序设定，或根据客户要求采用PLC电脑控制，无纸自动记录仪及打 印机，对腔室温度进行自动记录新风补充口和排风口装有高效过滤器装置，保证了 进入有效匸作空间的热风达到A级洁净要求设备编号设备名称型 号加热功率最高温度循环风机功率送风机功率灭菌时间设定范围灭菌腔室体积使用车间生产厂家供货商该设备的上次验证时间为2011年11月，验证结果符合GMP要求；山于验证时间 到期，根据再验证周期，特进行本次再验证本次验证内容包括运行确认和性能确认，运行确认主要确认设备在运行期间是否 平稳正常，密封门系统、灭菌箱密封状态、计时器、急停断电等各项功能是否符合认 可标准性能确认主要包括确认空载热分布、满载热分布结果是否符合标准，确认灭 菌后物品的细菌内毒素是否符合标准，确认微生物挑战试验是否符合标准。

从而来证 明干热灭菌烘箱是否能够满足生产需求，并具有可幕性和重现性2. 验证目的通过对干热灭菌烘箱的运行确认、性能确认，证明干热灭菌烘箱是否具有可靠性 和重现性3. 适用范禺适用于GM100-I型干热灭菌烘箱的再验证4. 验证依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）《药品生产质量管理规范实施指南》（2010版）《药品生产验证指南》（2003年版）《中国药典》（2010年版二部）设备说明书及其验证资料5. 前提条件有关仪器、仪表校验合格，且在有效期内6.验证小组成员及其工作职责验证小组成员姓名工作部门分工职责质量管理部组长对验证工作负全责质量管理部验证方案及验 证报告的起草负责验证方案及验证报告的起草小容量注射剂 车间运行确认按验证方案规定的方法进行运行 确认，填写运行确认记录，并判 定是否符合认可标准要求小容量注射剂 车间性能确认按验证方案规定的方法进行性能 确认，填写性能确认记录，并判 定是否符合认可标准要求质量管理部QA负责制定QA检测项U的取样方 法和检测方法，并负责QA检测 项目的验证取样及检测工作化验室QC负责制定QC检验项U的取样方 法和检测方法，并负责QC检验 项目的验证取样及检测工作7.参与验证部门的职责验证委员会职责：负责审批验证方案；负责协调各部门验证工作，确保验证工作 顺利实施；负责审核验证原始记录、验证数据、验证图谱等资料；负责审批验证报 告；负责签发验证证书。

生产部门职责：组织、协调验证工作实施，确保验证进度；指导进行设备安装确 认、运行确认及性能确认；组织制定设备标准操作维修保养规程、清洁操作规程等质量管理部门：负责QA及QC检测项L1的取样方法及检测方法的制定，并负责相 关验证取样及检测工作；负责验证资料的归档工作8. 验证的范围本次验证涉及设备的使用情况回顾、风险评佔、运行确认和性能确认等项LI9. 设备使用情况历史回顾该设备在本次再验证周期内，共运行了 256次，在使用期间运行平稳、正常，各 项设置参数没有发生更改和飘移，设备没有经过大修、没有出现影响产品质量的异常 情况、没有更换过主要配件等对设备性能影响较大的悄况10. 风险评估U的：为了能确定上次验证范围和方法是否仍具有有效性和合理性，再根据评估 结果确定本次验证的范用、程度和再验证项口风险评佔标准：根据风险的性质将风险分为3类：1.风险的可能性；2.风险的严重性；3.风险的 可检测性将风险进一步划分为风险系数分数等级描述严重性(S)4关键直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完 整性或可跟踪性此风险可导致产品不能使用，直接影 响GMP原则，危害人体健康的活动3高直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完 整性或可跟踪性。

此风险可导致产品迢回或退回，未能 符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差2中尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产 品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟 踪性此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产 生较坏影响1低尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品 质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪 性仍产生较小影响可能性(P)4极高极易发生3高偶尔发生2中很少发生1低发生可能性极低可检测性（D）4极高不存在能够检测到错误的机制3高通过周期性手动控制可检测到错误2中通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误1低自动控制装置到位，监测错误（例：报警）或错误明显 （例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）风险优先系数（RP\）计算：RPN=SXPXDRPN风险水 平评估W7低此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施82RPNW16中此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及或降低 风险产生的可能性来降低最终风险水平所采用的措施 可以是规程或技术措施，但均应经过验证>16或严重程度=4咼此为不可接受风险必须尽快采用控制措施，通过提高 可检测性或降低风险产生的可能性来降低最终风险水 平。

验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执 行风险分析（附后）风险评佔结论：通过对以上风险点的评佔分析，确定了安瓶灭菌柜在本次再验证中，需要对灭菌柜的密封门系统、计时器的准确性、紧急停机功能、高效过滤器、等 项U进行运行确认，对灭菌器在不同灭菌条件和装载方式下的热分布惜况、微生物挑 战试验等项LI进行性能确认，按照风险消减措施进行操作，确保风险被有效消减，并 根据验证结果制订出日常监控计划11•验证程序仪器仪表的确认确认口的：检查并确认灭菌器的仪器仪表外观、精度、校验有效期等是否符合规 定要求高效过滤器的确认确认U的：通过高效过滤器的检漏及腔室内洁净度的检测，确保干热烘箱腔室内 洁净度符合A级要求高效过滤器的检漏方法检测项LI取样点分布检测方法认可标准悬浮粒子尘埃粒子探头圉绕高效过滤器 四周及中心巡回取样2分钟， 巡回速度为20mm/s，观察尘埃 粒子数的变化激光尘埃粒子计数器 标准操作维护规程结果应符合百级净化 标准，并且尘埃粒子 数显示无异常，否则 应判为泄漏风速高效过滤器四角及中心等五个 占八八电子微风仪标准操作 维护规程平均风速Ns,各点的 风速差不应超过20%否 则应判为堵塞。

腔室洁净度的检测方法按洁净室（区）悬浮粒子检验标准操作规程、激光尘埃粒子计数器标准操作维护规程对腔室内洁净度进行检测，结果应符合白级净化标准运行确认验证目的：按GM100-I型干热灭菌烘箱标准操作维护规程进行单机或系统的运行 试验，证明设备或系统各项功能及技术参数能否达到工艺要求确认内容及方法确认密封门系统正常确认方法① .当门没有关闭时，运行程序，灭菌器应会不运行程序② .当后门没有关闭时，前门应无法打开③ .此试验连续试验三次确认紧急停机功能正常确认方法：在灭菌器正常运行时，按下紧急停机按钮，灭菌器所有电源应中断， 连续试验三次，每次灭菌器应均能中断电源确认计•时器的准确性确认方法：分别给灭菌器设定300s、600s、900s三个时间，再用秒表核对，误 差应W±ls,连续试验三次设备整体运行情况：确认方法：按标准操作维护规程进行运行操作，让设备连续运行三次运行阶段 应平稳正常性能确认H的：确认设备各项性能参数的符合性，证明设备能否满足GMP及工艺要求，是 否具有可靠性与重现性温度热分布试验空载热分布试验(1) 检查并确认灭菌区腔室内空载热分布均匀性符合设计要求，调查腔体内可能 存在的冷点。

2) QT-3100型温度验证仪及T型热电偶的校验——校正用标准仪器：美国福禄克9172型温度干井——校验方法：本次采用单点校验法：将温度验证仪的16支热电偶置于9172型 温度干井中，打开干井电源，待其温度稳定在C后，将温度验证仪打开使之处于测试 状态，记录数据并保持验证前后各做一次校验——判定标准：稳定标准：稳定值是指T型热电偶读数在一个时间端内允许的最大变化范用，在 内每个传感器误差应低于偏差标准：偏差值是指T型热电偶读数和标准温度之间的偏差校验前，未校验 T型热电偶值和标准温度值之最大偏差应W°C；校验后，在内T型热电偶值和标准温 度值之最大偏差应W°C校验结果:名称型号数量校验结果温度验证仪QT-31001台T型热电偶T型热电偶16支(3)空载热分布方法:——空载情况下，按T型热电偶位置图，先将1支T型热电偶探头对应固定灭菌 腔室内温度探头上其余按下图平均分布灭菌腔室内，要求每支T型热电偶的感温点 悬空，应注意T型热电偶不能和灭菌柜内的金属接触，否则会影响准确性T型热电偶位置图：传感器编号传感器位置传感器编号传感器位置传感器编号传感器位置T011T077（探头位置）T1313T022T088T1414T033T099T1515T044T1010T1616T055T1111///T066T1212// 通过验证用电脑设定测量记录的时间间隔为60s,测量记录时间不小于GM100-I型干热灭菌烘箱的灭菌工作周期。

——按GM100-I型干热灭菌烘箱标准操作维护规程进行操作，以设定的灭菌程序（灭菌温度18o°C,灭菌时间120分钟）运行，在空载运行状态下进行热分布测定——连续测定3次，以确认灭菌过程的重现性——T型热电偶的精度测定报告对温度分布测定进行自动修正并分析，得出空载 热分布测定结果，温度验证仪自动汁算出每个记录时间点以及每个热电偶在整个试验 过程中的最大值、最小值、平均值，最大值与平均值、平均值与最小值之差根据每 个热电偶在整个试验过程中的平均值，比较平均值，平均值最小的那个热电偶所在的 区域为冷点区域，平均值最大的那个热电偶所在的区域为热点区域做好空载热分布 试验确认记录(4)空载热分布试验认可标准灭菌段各点(包括冷点)的温度最大值与平均值、平均值与最小值之差在5°C范 围内；找出冷点区域满载热分布试验(1) 检查并确认灭菌区腔室内满载热分布均匀性符合设讣要求，灭菌段各点(包 括冷点)的温度最大值与平均值、平均值与最小值之差在5°C范围内；调查腔体内可 能存在的冷点，且冷点FH值21202) QT-3100型温度验证仪及T型热电偶的校验结果见空载热分布试验3) 满载热分布试验方法：——满载惜况下，按T型热电偶位置图，先将1支T型热电偶探头对应固定灭 菌腔室内温度探头上。

其余按下图平均分布灭菌腔室内，要求每支T型热电偶的感温 点悬空，应注意T型热电偶不能和灭菌柜内的金属接触，否则会影响准确性T型热电偶位置图同空载——通过验证用电脑设定测量记录的时间间隔为60s,测量记录时间不小于灭菌 烘箱的灭菌工作周期——按GM100-I型干热灭菌烘箱标准操作维护规程进行操作，按预定的灭菌程序 (灭菌温度18o°C,灭菌时间120分钟)运行，在满载运行状态下进行热分布测定——连续测定3次，以确认灭菌过程的重现性——T型热电偶的精度测定报告对温度分布测定进行自动修正并分析，得出满载 热分布测定结果，温度验证仪自动汁算出每个记录时间点以及每个热电偶在整个试验 过程中的FH值、最大值、最小值、平均值，最大值与平均值、平均值与最小值之 差根据每个热电偶在整个试验过程中的终点累积FH值进行比较，累积FH值最小的 那个热电偶所在的区域为冷点区域，累积FH值最大的那个热电偶所在的区域为热点 区域做好满载热分布试验确认记录(4) 满载热分布试验认可标准灭菌段各点的温度最大值与平均值、平均值与最小值之差在5°C范围内；冷点FH值 >120FH值的计算：FH二 E10 (T-T0) /Z ・——FH值系指参照基准温度T0=170°C下的标准灭菌时间；——T系指干热灭菌实时温度；―Z为灭菌温度系数，系指使某一种微生物的D值变化一个对数单位，灭菌温度应升高或下降的度数，干热灭菌时，Z值通常取20°C；——△ t为相邻两个温度记录时间之间的时间间隔。

认可标准：参照《中国药典》2010年版附录灭菌法项下干热灭菌法之规定，干热灭菌条件170°CX120 min,所以FH值应$120灭菌后物品的细菌内毒素检测目的按照设定的条件负载运行后，取样检测灭菌后的用器具的细菌内毒素结果是否符 合认可标准要求取样方法从已灭菌后的物品中随机抽取2件，用准备好的细菌内毒素检查用水进行淋洗， 取淋洗水送化验室检测其细菌内毒素检测方法取淋洗水按细菌内毒素检查操作规程进行检测认可标准淋洗水细菌内毒素<0)1微生物挑战性试验生物指示剂放置位置图通空载热分布温度探头图：生物指示剂的准备：(1) 生物指示剂名称：枯草黑色变种芽胞生物指示剂2) 菌种名称：枯草黑色变种芽胞杆菌3) 泡子量：5X105'6个/片试验方法：取出塑料管内菌片，无菌移至带盖灭菌玻璃平皿内，(并取出一支未 经消毒灭菌的菌片作阳性对照)将平皿按生物指示剂放置位置图放于满载的灭菌腔 室内，做好标识，按照预定的灭菌工艺(灭菌温度185°C,灭菌时间58分钟)进行灭 菌取样方法：灭菌结束，取出带盖灭菌玻璃平皿，加盖置于带盖的已灭菌容器内培养条件：37°C,培养48小时观察，继续培养至7天认可标准：经过48小时培养后，若阳性对照培养液变浑浊，颜色山红变黃判为 阳性，试验有效，否则试验无效；灭菌后培养的菌片培养液澄清，颜色不变为阴性； 继续培养至七天，若仍无菌生长判为灭菌合格。

连续试验3次，均应符合上述要求冷点无菌保证值的计•算及评价：SAL=-lgP=FH/D-lgN0SAL为无菌保证值，干热灭菌SAL值应 $12；P为微生物存活概率；FH值系指参照基准温度To=17O°C下的标准灭菌时间；D值微生物耐热参数，系指一定温度下将微生物杀灭90%或使之下降一个对数单 位需要的时间值(分)：凡灭菌前微生物总数认可标准：冷点SAL值应$12 o做好微生物指示剂挑战性试验记录、微生物指示剂培养观察记录以及冷点无菌保 证值的汁算及评价记录等各项口验证结论汇总各阶段验证结论汇总填写验证结论汇总表，并作出评价与分析12. 验证原始记录13. 验证的结论分析及评价方法：运行确认及性能确认全部符合相应的认可标准，可以认定该设备符合GMP及工 艺要求；如有个别项口不符合认可标准，应进行偏差分析，考察其是否对产品质量造 成影响，并根据情况进行处理，直至符合标准；必要时应申请增加验证项U,经验证 委员会批准后进行补充验证14. 再验证周期根据各验证项U的验证结果，确定再验证周期15. 验证报告模式验证报告内容包括：验证工作结束后，应立即收集操作原始记录，检验原始记 录等有关记录、资料，出具验证报告，经验证小组通过后上报验证委员会。

验证报告 内容包括概述；验证工作情况；验证原始数据；验证数据的汇总；验证小结；验证结 果的分析评价；确立的验证周期及日常监控计•划；验证小组成员签名附: 干热灭菌烘箱风险分析编号项目风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险 水平验证活动1高效过滤器未按照所建立的 检测更换方法进 行检测更换过滤器堵或漏， 灭菌好的物品污 染2不当的操作和 维护2定期对烘箱的过滤 器进行尘埃粒子检 测和及时更换116低确认检测方法和更 换标准2密封门 系统灭菌器门能对开灭菌区交叉污染3灭菌器的感应 程序失灵2定期检查灭菌柜门 的感应情况和报警 情况16低确认灭菌器在非法 开门时的报警悄况3紧急停机 功能出现异常情况 时，不能及时釆 取措施造成不能及时停 止灭菌柜运行3紧急停机功能 失灵2定期检查紧急停机 功能的正常性212中确认紧急停机功能 的正常性4计时器的 准确性灭菌时间超时或 少时物品灭菌效果未 能保证，造成物 品交义污染3讣时器失灵1定期检查计时器的 准确性39中确认检测灭菌器计 时器的方法和计时 器的准确性5灭菌温度 均匀性悄况温度过高或过 低，不合格物品 流向下工序温度过低影响物 品的无菌悄况，造成物品交叉污染4灭菌柜探头失 灵2定期对所用探头进 行校验，对灭菌器 进行在线热分布情 况检测216咼在空载、满载悄况 下，进行在线热分 布检测，确定最热 点、最冷点。

确认 灭菌参数6灭菌效果 确认灭菌物品细菌内 毒素达不到要 求，不合格物品 流向下工序影响物品的细菌 内毒素情况4灭菌器性能不 符合规定2定期对灭菌柜进行 细菌内毒素检测试 验216高对不同的灭菌条件 分别进行细菌内毒 素检测试验。