磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂

磷酸二酯酶山抑制剂一一奥普力农的研究新进展在充血型心力衰竭（心衰）治疗中，增加心肌收缩力可以改善血流动力学稳定性 （1）增 加环磷酸腺苷（CAMP ）能够增加心肌收缩力通常CAMP的增加通过以下两种途径之一：促进其 合成（如儿茶酚胺类）和抑制其降解［如磷酸二酯酶川（PDE） III抑制剂］奥普力农（olprinone）是由日本工一廿'彳株式会社开发的治疗急性心衰注射剂⑵，是选 择性地阻碍环磷酸腺苷的特异的 PDEIII 抑制剂，对人心脏 PDEE 的抑制作用具有高选择性［3］ 该药 于 1996 年首次在日本生产、上市研究发现奥普力农对左心室机械效能的改善强于多 巴酚丁胺（dobutamine），改善心功能同时血压、心率以及心肌氧耗相对变化不明显，较其 他PDEE抑制剂 和儿茶酚胺类有优势，在短期治疗中能够替代儿茶酚胺类 ⑵，适用于急性心衰［3］以及心脏外科手术后急性心功能不全［4］的治疗该药在我国仍处于临床试验阶段，预计 近期 也将会引入临床目前该药在心衰治疗中的优势及不良反应已经明确随着近些年深入研究，国外许多学 者将 目光投向其强心之外的其他药理作用，如直接扩张脑动脉（在大脑循环受损的患者中更 为明 显），改善脑灌注的不适当分布，以及选择性改善颈动脉扩张性等 ［5-7］。

同时还可用于治疗哮喘、改善膈肌收缩力等最新研究关注于该药的抗炎和缺血-再灌注时的器官保护作用上 如 果这些药理学特性被很好的开发，“老药新用”，其临床应用范围将大大拓展本文将简 要概述 其化学特性、药理机制以及临床药理学，并重点就其除抗心衰之外药理作用的研究新 进展及作用 机制做一综述和展望与大家共同探讨该药的临床应用价值化学特性与作用机制 已知有7个磷酸二酯酶（PDE）同工酶，这些同工酶在身体的不同部 位被发 现在其底物当中，PDEE与CAMP或环磷酸鸟苷（cGMP）的亲和力最大PDEE存在于心肌、血管 平滑肌、脂肪组织以及血小板中当 PDEE 被抑制，导致 CAMP 浓度增加， 产生蛋白激酶 A 活化， 后者激活细胞膜上的电压依赖性钙离子通道， 促进钙离子被摄取进入细胞和肌浆网，最终导致钙离子释放增加，改善心肌收缩力同时，蛋白激酶 A 还促进肌浆 网通过受磷蛋白摄取钙离子，并降低收缩蛋白对钙离子的亲和力，产生扩血管作用，这正是 PDEE 抑制剂应用于治疗心衰的原因 PDEE抑制剂如氨力农（amrinone）的结构特征包含一个酰胺区，在其与 PDEE 亲和力中起重要作用奥普力农包含甲基和氰基结构，后者嵌入 到酰胺 区中，使其亲和力高于其他 PDEE 抑制剂［1-3,8,9］。

临床药理学健康成人静脉给予1・25~50卩g?kg-i奥普力农，药动学呈线性变化给药剂量与 血药浓度之间基本成比例一项经动脉给药的研究指出奥普力农最小有效血药浓度约为20n g. mL-1⑹在豚鼠游离心室乳头肌和啮齿类心室肌肉中，奥普力农的正性肌力作用几乎等 同 于米力农（milrinone），但分别是氨力农约30倍和10倍匕⑻冠脉内直接给与20 ng .mL-1的 奥普力农不明显增加心肌收缩力， 40 ng. mL-il则明显增加反映心肌收缩力各项指标， 60ng. mL-1能够改善左室舒张功能口治疗心衰时，奥普力农主要不良反应表现于循环系统，包括室性期前收缩（ 3.00%）、心动过速（2.15%）、室性快速性心律失常增加（1.72%）、心率增加（1.29%）,作为扩血管 药，低 血压的发生率为2.15%，因此应用奥普力农时应当严密心电监护有报道血小板减少 症发生率为 0.43%奥普力农约80%~90%以原型经尿排除，因此肾功能不全患者应低剂量使 用长期口服因不 良反应大，可导致远期死亡率升高，故仅短期应用 ［3,9］研究进展除适用于急性心衰以及心脏外科手术后急性心功能不全的治疗外，奥普力农还有 各种药 理作用。

1扩张血管 静脉给予奥普力农后脑血流、心输出量明显增加，但两者增加没有明显联系［5］，提示奥普力农具有明显直接扩脑动脉的作用脑出血患者动脉瘤夹闭后给予奥普力农，发现 患者 在心输出量和脑血流增加的同时脑内氧供需平衡不发生改变， 可见该药可增加脑代谢⑹，未来可能作为新药用于治疗脑血管痉挛一项比较该药对不同动脉扩血管作用差异的试验中 发现与颈总动脉相比，肾动脉的IC50值更低，且最大抑制程度更大，提示其对于肾动脉具有更强 的扩张作用⑺可见该药扩血管作用具有特殊性一一在不同血管中的扩张作用不同这与各血管 的血管壁结构成分（胶原和弹性纤维）不同以及 PDEM 同工酶的分布不同有关［2］2对于呼吸系统的影响2.1扩张支气管 考虑到肾上腺素B受体激动剂增加CAMP产生支气管扩张作用，且PDEI ~ v在人 气管、支气管平滑肌内均有分布，因此有人推论吸入 PDEE抑制剂可以松弛气道平滑肌，治疗哮喘［11］研究发现奥普力农在哮喘患者中可以抑制抗原诱导的支气管收缩 ［12,13］在一项随机双盲试验中，哮喘患者吸入奥普力农或沙丁胺醇（salbutamol），2药应用后一秒用 力 呼气容积（FEV1 ）平均最大增加值无差异，奥普力农组4/9例患者支气管扩张作用大于沙丁胺醇 组，且不影响心率和血压Mi。

相似的是，奥普力农与氨茶碱（ami nophyli ne）均呈剂量依赖 性扩支气管，但奥普力农不影响血浆肾上腺素水平el吸入麻醉药七氟醚（sevofluraf 与 PDEE 均可扩张支气管，在豚鼠气道高反应性模型中七氟醚与奥普力农联合应用具有协同 作用，全 肺阻力明显小于对照组、七氟醚组和七氟醚/茶碱组，且较与米力农合用具有优势［⑹2.2增加膈肌收缩力 呼吸功能衰竭往往伴有膈肌乏力临床研究表明静脉泵注低剂量奥普力农（0.1 0 kg-1 min-1）可通过影响钙离子的跨膜运动，增加疲劳膈肌的收缩力 口动物实验发现吸入奥普力农也可剂量依赖性增加疲劳膈肌收缩力 ［17］，但不能预防疲劳诱发的膈肌收缩 力下降 ［18］脓毒症和感染性休克患者常伴发呼衰及膈肌乏力，腹腔内注射奥普力农可以改善脓 毒症模型大鼠的膈肌乏力、增加髓过氧化物酶 （MPO）活性a,减少细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子 ［20］，提示奥普力农可通过抑制中性粒细胞在膈肌内的聚集，并抑制其活性治疗呼 吸衰竭伴膈肌乏力吸入麻醉药七氟醚在 3 MAC （最低肺泡有效浓度）时能够增加膈肌疲 劳产生 的颤搐和强直张力的损伤，临床相关浓度奥普力农可以改善七氟醚诱导膈肌疲劳后的功能障碍 ［21］。

3抗炎 冠脉搭桥术患者，全麻后给予奥普力农持续泵注直至术后d3,围术期促炎细胞白细 胞介素6 （IL） -6 水平没有明显上升，而有抗炎作用的 IL-10 在体外循环后达到高峰 ［22］，提 示该药 具有一定的抗炎作用在脂多糖（LPS）诱发肺内感染的动物模型中，奥普力农和地塞米松（dexamethason©预处理都明显减轻LPS诱导的中性粒细胞肺内汇集，抑制炎症因子 生成，同时 奥普力农组伴IL-10的增加提示奥普力农可较强抑制LPS诱发的肺内感染，且 其抗炎机制与激 素不同 ［23］4器官保护如何减轻或消除缺血-再灌注损伤（IRI ）是近些年临床面临的重要研究课题IRI 的保护性措施主要有2 条途径，即缺血预处理和针对各信号转导分子进行干预处理缺血预处理 的分子基础包括腺苷A2受体激活，活化腺苷环化酶，使胞浆内第二信使 cAMP含量增加，cAMP通过多条信号转导通路，减少细胞因子表达和黏附分子的黏附，抑制细胞凋亡，减轻 炎症程度，从而达到对IRI的保护作用⑵加实验表明在大鼠腹腔内注射0. 2mg. kg-1奥 普力农 治疗可减轻由酵母诱发的多脏器衰竭——减少腹膜渗出的中性粒细胞迁移；减弱肺、肝和胰腺损 伤，肾功能不全；并减少酵母引起肺和小肠MP0活性的增加［26］。

4.1 心脏保护 冠状动脉缺血 -再灌注将导致严重不良后果在心肌缺血或再灌注早期给予奥 普力 农能够改善心肌泵功能，减轻心肌损伤研究［27,28 ］证实，奥普力农增加心肌内cAMP浓度，改 善心脏停搏后心功能恢复，并防止心肌总钙增加其保护作用可能介由磷脂酰肌醇 3- 激酶 （PI3K） -Akt信号途径的活化和mPTP抑制来实现a而与蛋白激酶C （ PKC）或m-K （ATP） 通道无关 ［30］最近研究指出心肌 IRI 的关键一点就是血管和心肌的炎症大鼠心肌缺血后给 予奥普力农会明显减少心肌损伤（组织学观察）、促炎因子（TNF- a IL-1 P）生成、细胞间 黏附 分子（ICAM-1 ）水平、硝基酪氨酸生成、NF- kb表达、聚（ADP-核糖）（PAR）合成 以及凋亡， 可见该药减轻心肌 IRI 相关的炎症进程，提示其可能应用于治疗各种缺血 书灌注 疾病［31］4.2 神经系统保护 研究［32］表明奥普力农对于中枢和外周神经的各种形式的损伤都具有保护 作 用在大鼠脑缺血模型中，奥普力农30卩g. kg-1 ・min-1治疗组在显微镜下计数存活CA1神 经元 明显高于生理盐水组，而且 cAMP 反应元件结合蛋白磷酸化明显增高，体外实验结论类 似。

另 外，奥普力农能够抑制快速分离大鼠海马锥体神经元在急性细胞外高 K+去极化时产生的细胞内CF浓度的增加，并抑制突触后谷氨酸经过cGMP/PKG通路释放［33］证实该药在 体和离 体都具有神经元保护作用，尤其对抗脑缺血体外循环过程中脑氧供需失衡会促使术 后患者神经 生理功能障碍在建立低温体外循环后即开始给予奥普力农泵注并监测颈静脉 血氧饱和度（SaO2）和局部脑氧饱和度（rS02）观察发现该药在体外循环复温期能阻止SaO2的降低、改善 脑氧供需平衡［34］ o坐骨神经挤压伤模型中，神经周围局部应用奥普力农可以增加早期背根神经节以及随后1wk 的坐骨神经内的热休克蛋白27水平，坐骨神经功能指数以及脊髓轴突密度和数量明显 高于对 照组［35］,提示该药对于神经挤压损伤具有治疗作用创伤性脊髓损伤（ SCI ）是损伤部位急性、不可逆的组织缺失以及随时间推移组织损伤的继发扩张， 目前无有效地治疗措施小鼠SCI模型早期给予奥普力农明显减少脊髓炎症和组织损伤程度， 中性粒细胞浸润（MPO 活性），明显减少硝基酪氨酸形成，炎症前因子、NF- kb表达，p-ERK1/2和p38MAPK表达 以及凋亡，明显改善后肢功能的恢复。

可见，奥普力农治疗可以减少炎症的产生和脊髓创伤 相关 的组织损伤［36］ o4.3肝脏保护IRI是肝移植和肝切除后导致肝功能异常的主要原因，因此减少 IRI是改善这些手术结局的主要目标监测ICU的术后患者肝静脉内血氧，比较静脉给予氨力农、米力农、奥 普力农的影响结果发现三药的心脏指数增加没有差别，但奥普力农组肝静脉氧饱和度明 显增 加奥普力农组的肝内脏血流改变明显大于其他组，提示其可能有益于外科手术后的肝 脏保护 ［37］在猪内毒素血症模型中应用奥普力农（后处理）可改善肝血流（增加门静脉血流 和肝脏氧的 运输，预防动脉内乳酸进一步增加，阻滞肝血流的进一步紊乱） ［38］，并增加肝脏的线粒体氧化［39］肝脏大部分（90%）切除后，过高剪切应力可导致肝功能不全，大鼠模型 中奥 普力农通过上调内皮一氧化氮合酶（eNOS）的表达来减轻剪切应力，改善术后生存率［40］ o最新研究m证实奥普力农可能通过影响p38MAPK、JNK以及NF- KB的信号途径这些上游机制，增加CAMP水平，抑制I CAM -1的表达以及细胞因子的产生，保护肝脏免受 IRI4.4 消化道保护 保持肠道的完整性，以避免细菌移位是重症患者治疗目标之一。

一项研究［41］发现奥普力农在急性进行性缺氧模型中可以减慢小肠黏膜酸中毒的进展，保护显微结构（通 过血 流依赖性和非血流依赖性机制）心脏外科手术中持续泵注奥普力农，观察手术和体外 循环时胃 黏膜内PH,以及全身氧消耗、全身炎症反应发现奥普力农能够抑制体外循环后胃黏膜内酸中毒 以及全身炎症［42］内脏动脉闭塞（SAO）性休克是循环休克的一种严重形式，产生内脏器官的 IRISAO休克模型中再灌注前单次注射奥普力农，发现该药上调损伤回肠 组织中cAMP水平，减 轻再灌注1h后回肠组织损伤，减少损伤回肠组织中的 NF- kb表达、酪氨酸残基硝化、P38MAPK和JNK磷酸化，减少细胞因子的产生、ICAM-1等的表达以及 凋亡提 示奥普力农未来可用于缺血再灌注休克的治疗 ［25］4.5肾脏保护 肾脏IRI是肾移植面临的主要问题IRI诱发肾组织血流下降，增加肾血管通透 性，增加白细胞活性实验诱发大鼠I/R，再灌注后30min后泵注奥普力农0・2卩g. kg-i.min-i, 持续3h发现奥普力农能够降低IRI所增加的血清尿素氮、肌酐，改善组织学变化，并明显降低 肾脏组织 MPO 活性水平与细胞因子,且不影响血流动力学状态。

提示奥普力农可减轻 缺血-再灌注 导致的急性肾损伤，且很可能是通过抑制白细胞活性，机制可通过其对 cAMP水平的影响解释［43］实验表明局部和全身应用奥普力农均有肾保护作用 ［44］ o综上所述，奥普力农作为PDEE抑制剂，适用于治疗急性心衰或心脏外科手术后早期心衰 同时，还可应用于治疗哮喘、增强呼吸衰竭时的膈肌收缩力由于其增加 cAMP，抑制炎症细胞聚集以及炎症因子的产生，因此还具有抗炎和对抗 IRI 的作用预防各种病理生理 情况下各脏器I/R损伤可见，未来该药物的临床应用范围将明显扩大，临床应用前景可观但 该药对抗IRI等作用的具体机制仍未彻底明确，有待于我们进一步的研究。