希舒在社区获得性肺炎治疗中作用

北京医院北京医院 孙铁英孙铁英l近年来，美国呼吸道感染的发病近年来，美国呼吸道感染的发病率与日俱增率与日俱增1CAP住院患者发病率逐年上升住院患者发病率逐年上升非非ICU住院患者住院患者2l肺炎链球菌肺炎链球菌l肺炎支原体肺炎支原体l肺炎衣原体肺炎衣原体l流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌l军团菌军团菌l误吸误吸l呼吸道病毒呼吸道病毒ICU住院患者住院患者2l肺炎链球菌肺炎链球菌l金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌l军团菌军团菌l革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌l流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌非典型病原菌感染在非典型病原菌感染在CAP住院患者中占重要地住院患者中占重要地位位 非典型病原体在非典型病原体在CAPCAP中作用研究中作用研究l研究概况：研究概况： Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093覆盖、不覆盖非典型病原菌：临床预后覆盖、不覆盖非典型病原菌：临床预后不不覆覆盖盖非非典典型型病病原原体体覆覆盖盖非非典典型型病病原原体体差异（）差异（）05105107天内达到临床稳定天内达到临床稳定14天内出院天内出院30天内出院天内出院出院出院5.32.1- 0.30- 6.9治疗未覆盖非典型病原菌患者死亡率更高治疗未覆盖非典型病原菌患者死亡率更高早期覆盖非典型病原菌可降低患者死亡率早期覆盖非典型病原菌可降低患者死亡率1.Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466473.肺炎链球菌肺炎患者联合应用抗生素治疗的五年死亡率比较肺炎链球菌肺炎患者联合应用抗生素治疗的五年死亡率比较1 经验应用大环内酯类治疗中重度经验应用大环内酯类治疗中重度CAP患者平均住院时间比较患者平均住院时间比较1初始抗感染治疗方案肺炎伴菌血症患者的结局在院病死率30天病死率住院天数出院后30天内再住院率出院目的地2209例例CAP伴菌血症，初始抗感染治疗方案与患者结局的关系伴菌血症，初始抗感染治疗方案与患者结局的关系联合大环内酯的患者预后改善联合大环内酯的患者预后改善而非氟喹诺酮而非氟喹诺酮联合大环内酯类与氟喹诺酮类治疗联合大环内酯类与氟喹诺酮类治疗CAP死亡率比较死亡率比较1变量变量大环内大环内酯类酯类氟喹诺酮类氟喹诺酮类四环素类四环素类住院期间死亡率住院期间死亡率OR(95% CI)0.59(0.400.88)0.94(0.691.28)0.95(0.253.58)P值值0.0100.6930.93930天内死亡率天内死亡率OR(95% CI)0.61(0.430.87)0.82(0.621.07)1.28(0.423.92)P值值0.0070.1450.670出院出院30天内再住院率天内再住院率OR(95% CI)0.59(0.420.85)0.82(0.611.09)0.98(0.323.01)P值值0.0040.1650.968联合大环内酯的患者预后改善联合大环内酯的患者预后改善而非氟喹诺酮而非氟喹诺酮足疗程联合大环内酯类覆盖非典型病原菌与死亡率关系足疗程联合大环内酯类覆盖非典型病原菌与死亡率关系1非典型病原非典型病原体覆盖疗程体覆盖疗程24h vs 无无2548h vs 无无4972h vs 无无7396h vs 无无96h vs 无无住院期间死亡率住院期间死亡率校正校正OR(95% CI)0.73(0.421.27)0.56(0.261.19)0.75(0.321.74)0.45(0.161.26)0.39(0.111.40)P值值0.2650.1330.5050.1280.14930天内死亡率天内死亡率校正校正OR(95% CI)0.64(0.391.07)0.65(0.341.23)0.52(0.241.14)0.45(0.191.03)0.34(0.120.94)P值值0.0920.1860.1030.0600.038足疗程覆盖非典型病原菌可降低死亡率足疗程覆盖非典型病原菌可降低死亡率入院入院24h内最常用药方案内最常用药方案阿奇霉素阿奇霉素/头孢曲松头孢曲松头孢曲松头孢曲松/左氧氟沙星左氧氟沙星头孢曲松头孢曲松/克拉霉素克拉霉素阿奇霉素阿奇霉素/头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松/红霉素红霉素头孢噻肟头孢噻肟/左氧氟沙星左氧氟沙星阿奇霉素阿奇霉素/头孢呋辛头孢呋辛克林霉素克林霉素/左氧氟沙星左氧氟沙星头孢曲松头孢曲松/庆大霉素庆大霉素左氧氟沙星左氧氟沙星/万古霉素万古霉素其他抗菌药物联合其他抗菌药物联合合计合计 患者数患者数1709843353226262218198351,324联合希舒美是最常用的治疗方案联合希舒美是最常用的治疗方案1 11.Metersky ML et al. Chest. 2007;131:466-473.希舒美具有强大的抗菌活性希舒美具有强大的抗菌活性1致病菌致病菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌0.5-2.0210.752.53.53.53.531220.750.64722.5181721.505101520251224487296痰液痰液支气管黏液支气管黏液上皮内液上皮内液肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞020406080100希舒美希舒美克拉霉素克拉霉素红霉素红霉素安慰剂安慰剂局部炎症局部炎症胃肠道反应胃肠道反应大环内酯类治疗大环内酯类治疗CAPCAP的临床获益！的临床获益！l肺炎球菌对大环内酯类耐药发生率相对较低或低水平外肺炎球菌对大环内酯类耐药发生率相对较低或低水平外排机制耐药的地区排机制耐药的地区l耐药发生率高和高水平甲基酶耐药的地区如欧洲南部和耐药发生率高和高水平甲基酶耐药的地区如欧洲南部和亚洲亚洲Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21大环内酯类治疗大环内酯类治疗CAPCAP的临床获益的临床获益权威指南推荐权威指南推荐大环内酯类+一种头孢菌素严重的严重的CAP住院患者住院患者l与其他能覆盖非典型病原体的治疗（如与其他能覆盖非典型病原体的治疗（如氟喹诺酮类）相比，含大环内酯类的方氟喹诺酮类）相比，含大环内酯类的方案：案：Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21大环内酯类治疗大环内酯类治疗CAPCAP的临床获益的临床获益l研究目的：研究目的： 评估首选抗生素治疗对评估首选抗生素治疗对3030天死亡率，住院费用和住院时天死亡率，住院费用和住院时间的影响间的影响l研究方法：研究方法： 回顾研究回顾研究4481444814例例CAPCAP患者患者l给药方案：给药方案： 头孢曲松、其他头孢菌素、氟喹诺酮类、大环内酯类或头孢曲松、其他头孢菌素、氟喹诺酮类、大环内酯类或青霉素单独使用青霉素单独使用 一种一种内酰胺类或氟喹诺酮类药物与一种大环内酯类联内酰胺类或氟喹诺酮类药物与一种大环内酯类联合使用合使用Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11大环内酯类治疗大环内酯类治疗CAPCAP的临床获益的临床获益l研究结果（单药治疗）：研究结果（单药治疗）：Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11各种抗生素单用的死亡率大环内酯类治疗大环内酯类治疗CAPCAP的临床获益的临床获益l研究结果（二联治疗组）：研究结果（二联治疗组）：Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11大环内酯类治疗大环内酯类治疗CAPCAP的临床获益的临床获益Brown, R. B. et al.(2003).Chest 123,1503-11Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21大环内酯类治疗大环内酯类治疗CAPCAP的临床获益的临床获益l病死率的受益比氟喹诺酮覆盖非典型病死率的受益比氟喹诺酮覆盖非典型病原体的方案更为突出病原体的方案更为突出l可能是由于大环内酯类抗感染特性之可能是由于大环内酯类抗感染特性之外的其他作用所致外的其他作用所致阿奇霉素抗炎双向作用！阿奇霉素抗炎双向作用！l阿奇霉素的研究已证明其具有双相作用：阿奇霉素的研究已证明其具有双相作用： 给药后立即出现的中性粒细胞对颗粒物质产生应答的给药后立即出现的中性粒细胞对颗粒物质产生应答的脱颗粒和氧化爆发，可增加内源性宿主防御机制，对脱颗粒和氧化爆发，可增加内源性宿主防御机制，对药物本身的直接抗菌活性是一个补充药物本身的直接抗菌活性是一个补充 阿奇霉素治疗方案结束后几周，第二或第三房室中仍阿奇霉素治疗方案结束后几周，第二或第三房室中仍有足够的药物，并持续转移至局部或循环系统的中性有足够的药物，并持续转移至局部或循环系统的中性粒细胞中，抑制中性粒细胞活性，并促进其凋亡，进粒细胞中，抑制中性粒细胞活性，并促进其凋亡，进而减轻局部炎症，促进感染恢复而减轻局部炎症，促进感染恢复Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用l研究目的：研究目的： 测定阿奇霉素对中性粒细胞功能和循环炎症介质的作用测定阿奇霉素对中性粒细胞功能和循环炎症介质的作用Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用l研究结果：研究结果： 给予阿奇霉素后，其在中性粒细胞中的浓度最高，且持给予阿奇霉素后，其在中性粒细胞中的浓度最高，且持续可达给药续可达给药2828天天 Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89血浆血浆中性粒细胞中性粒细胞中位中位N/E比率比率给予最后一剂阿奇霉素后的时间阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用研究结果：研究结果： Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89血涂片中性粒细胞MPO评分血涂片中性粒细胞MPO密度中性粒细胞溶菌产物MPO浓度（g/mg 蛋白）*P0.01 与使用阿奇霉素之前的基线比较与使用阿奇霉素之前的基线比较研究期间中性粒细胞髓过氧化物酶（研究期间中性粒细胞髓过氧化物酶（MPO）活性）活性阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用l研究结果：研究结果：Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89细胞色素C方法检测PMN中PMA诱导的过氧化产物的生成PMN中PMA诱导的过氧化产物的生成PMN：中性粒细胞；PMA：十四酰佛波乙酸酯*P0.01与基线相比右图是通过细胞色素C法和荧光法测定PMA诱导的过氧化产物的生成量。

图中显示，在给药后2.5小时和24小时，过氧化产物的生成最多，随后逐渐下降，到28天时，过氧化产物的生成最与基线相似或更低如右图所示阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用l研究结果：给予阿奇霉素后，中性粒细胞凋亡逐渐增加研究结果：给予阿奇霉素后，中性粒细胞凋亡逐渐增加 Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89凋亡每1000个WBC中凋亡细胞数*P0.01与基线相比给药后，中性粒细胞凋亡的个数逐渐增加，在第28天时达到最多，与基线相比有显著统计学差异如左图所示阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用l结果：结果： 在有细菌分泌物（在有细菌分泌物（fMLPfMLP）的情况下，给予阿奇霉的情况下，给予阿奇霉素后，可抑制氧化爆发素后，可抑制氧化爆发 Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89PMN：中性粒细胞；fMLP：细菌分泌的三肽化学物质f-Met-Leu-Phe（N-甲酰蛋-亮-苯丙氨酸）*P0.01与基线相比细胞色素C方法检测PMN中fMLP诱导的过氧化产物的生成荧光法检测PMN中fMLP诱导的过氧化产物的生成阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用右图是通过细胞色素C法和荧光法测定fMLP诱导的过氧化产物的生成量。

图中显示，在给药后2.5小时，过氧化产物的生成受到抑制，在24小时达到最低点 ，到28天时，抑制依然存在，如右图所示l结论（结论（1 1）：）：Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用l结论（结论（2 2）：）：Culic, O. et al. (2002). European Journal of Pharmacology 450, 277-89阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用l一旦细菌被清除，阿奇霉素会持续诱导局部凋亡，并最一旦细菌被清除，阿奇霉素会持续诱导局部凋亡，并最大限度地减轻炎症大限度地减轻炎症l由于阿奇霉素的这种双相作用，患者不仅从一定时间内由于阿奇霉素的这种双相作用，患者不仅从一定时间内增强抗菌作用中获益，还从相对较快地终止炎症反应中增强抗菌作用中获益，还从相对较快地终止炎症反应中受益受益Amsden, G. W. (2005). Journal of Antimicrobial Chemotherapy 55, 10-21阿奇霉素具有双相作用阿奇霉素具有双相作用l覆盖非典型病原菌的双向治疗覆盖非典型病原菌的双向治疗 未发现氟喹诺酮类治疗可改善预后的证据？未发现氟喹诺酮类治疗可改善预后的证据？l免疫调节免疫调节l抑制菌种间信息传递抑制菌种间信息传递/ /生物被膜生物被膜l独特良好的药代动力学独特良好的药代动力学 半衰期长半衰期长 每天一次给药。

每天一次给药结论结论l包含大环内酯类的抗感染治疗方案可改包含大环内酯类的抗感染治疗方案可改善肺炎患者的预后善肺炎患者的预后l未发现氟喹诺酮类治疗可改善预后的证未发现氟喹诺酮类治疗可改善预后的证据谢谢谢谢CHEST 2004; 125:41S51S)lBronchial epithelial damage Bronchial epithelial damage and mucus hypersecretion are and mucus hypersecretion are characteristic features of characteristic features of chronic airway inflammation chronic airway inflammation that can impair mucociliary that can impair mucociliary clearance and can cause clearance and can cause recurrent or persistent recurrent or persistent respiratory infection. In respiratory infection. In response to chemoattractants response to chemoattractants produced by damaged or produced by damaged or inflamed tissue, neutrophils inflamed tissue, neutrophils move through sequential move through sequential steps of recruitment, steps of recruitment, migration, accumulation, and migration, accumulation, and adhesion to endothelial and adhesion to endothelial and bronchial epithelial cells.bronchial epithelial cells.the action of macrolides on neutrophil accumulation, immune complex-mediated production of nitric oxide, mucin production, and the expanded therapeutic role of macrolides as biological response modifiers.抗生素选择抗生素选择Figure 1. Neutrophil activation states. When neutrophils adhere to biological surfaces (eg, fibronectin, collagen) or are exposed to inflammatory mediators such as lipopolysaccharide or IL-8, they become “primed” or hyperresponsive to subsequent activating stimuli, acquiring the capacity to exhibit maximal degranulation and respiratory burst responses and enhanced cytokine and lipid mediator release. Agents that prime neutrophils usually also extend their lifespan by inhibiting apoptosis. The normal agedependent apoptotic program intrinsic to the neutrophil can be accelerated by ingestion of bacterial pathogens such as Escherichia coli or S aureus (which may promote resolution of bacterial inflammation) or by exposure of these cells to tumor necrosis factor (TNF) or Fas-ligand (FasL).Figure 2. NET formation. Neutrophils exposed to activating stimuli such as opsonized bacteria become activated and may loose their nuclear integrity, leading to the discharge of granulecontents adherent to chromatin strands. These web-like structures may trap and kill bacteria or fungi even after the death of the parent cell.Figure 3. Neutrophil fate and function in health and disease.Normal physiology: neutrophils produced in the bone marrow circulate in the bloodstream prior to removal by the bone marrow, or by the liver and spleen (inset is a gamma camera image showing the distribution of 111In tropolone labeled neutrophils in a healthy volunteer at 24 h, depicting the extravascular fate of these cells in the liver, spleen, and bone marrow). Fate during local and systemic inflammation: primed neutrophils undergo rheologic changes leading to retention in the lung microvasculature; such changes are reversible, and in the absenceof a further activating stimulus the cells may return to the circulation. If a further activating input is received, the retained neutrophils migrate to the inflamed lung parenchyma to ingest and kill invading bacteria; this may promote apoptosis and the resolution of inflammation, with the apoptotic neutrophils being engulfed by resident macrophages. Conversely, the ingestion of certain bacteria (eg, noncapsulated H influenzae and certain strains of Streptococcus pyogenes) or excessive activation signalsmay lead to neutrophil necrosis and hence to tissue injury. It has been suggested that neutrophils may undergo transdifferentiation to other cell types (eg, macrophages) and participate in antigen presentation.(CHEST 2008; 34:606612)希舒美提高希舒美提高CAPCAP住院患者的疗效住院患者的疗效CHEST 2007; 131:466473.l未证实：未证实：抗不典型病原体药物在抗不典型病原体药物在CAP治疗中的作用治疗中的作用l治疗不典型病原体（如肺炎衣原体）导致的二重感染？治疗不典型病原体（如肺炎衣原体）导致的二重感染？l大环内酯类或氟喹诺酮类的免疫调节作用？大环内酯类或氟喹诺酮类的免疫调节作用？l与与抗不典型病原体药物改善抗不典型病原体药物改善CAP预后的机制预后的机制左氧氟沙星左氧氟沙星头孢曲松头孢曲松头孢噻肟头孢噻肟头孢呋辛头孢呋辛氨苄西林氨苄西林/ /舒巴坦舒巴坦其他单药治疗其他单药治疗合计合计301301270270747456562828156156885885头孢曲松头孢曲松/ /左氧氟沙星左氧氟沙星头孢曲松头孢曲松/ /克拉霉素克拉霉素阿奇霉素阿奇霉素/ /头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松/ /红霉素红霉素头孢噻肟头孢噻肟/ /左氧氟沙星左氧氟沙星阿奇霉素阿奇霉素/ /头孢呋辛头孢呋辛克林霉素克林霉素/ /左氧氟沙星左氧氟沙星头孢曲松头孢曲松/ /庆大霉素庆大霉素左氧氟沙星左氧氟沙星/ /万古霉素万古霉素其他抗菌药物联合其他抗菌药物联合合计合计9898434335353232262626262222181819198358351,3241,324住院病死率住院病死率是是否否3030天病死率天病死率否否出院后出院后3030天内再住院天内再住院是是否否出院目的地出院目的地家庭家庭其他其他住院时间住院时间309309（14.014.0）1,9001,900（86.086.0）1,7931,793（81.281.2）322322（14.614.6）1,8871,887（85.485.4）918918（65.965.9）475475（34.134.1）8.68.6（9.19.1）184184（13.113.1）1,2241,224（86.986.9）1,1701,170（83.183.1）197197（14.014.0）1,2111,211（86.086.0）607607（66.366.3）308308（33.733.7）8.78.7（9.59.5）125125（15.615.6）676676（84.484.4）623623（77.877.8）125125（15.615.6）676676（84.484.4）311311（65.165.1）167167（34.934.9）8.58.5（8.38.3）0.0980.0980.3010.3010.8600.8600.6090.60924 vs 24 vs 无无2548h vs 2548h vs 无无4972h vs 4972h vs 无无7396h vs 7396h vs 无无0.73(0.421.27)0.73(0.421.27)0.56(0.261.19)0.56(0.261.19)0.75(0.321.74)0.75(0.321.74)0.45(0.161.26)0.45(0.161.26)0.2650.2650.1330.1330.5050.5050.1280.1280.64(0.391.07)0.64(0.391.07)0.65(0.341.23)0.65(0.341.23)0.52(0.241.14)0.52(0.241.14)0.45(0.191.03)0.45(0.191.03)0.0920.0920.1860.1860.1030.1030.0600.060希舒美备受推崇的理由希舒美备受推崇的理由覆盖非典型病原体治疗的收益覆盖非典型病原体治疗的收益达到临床达到临床稳定的时间稳定的时间住院时间住院时间总死亡率总死亡率CAPCAP相关相关死亡率死亡率P0.001P0.01P0.01P 0.053.2 days6.1 days7.0 %3.8 %不覆盖非典型病原体不覆盖非典型病原体覆盖非典型病原体覆盖非典型病原体 Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093。