非小细胞肺癌内科PPT课件

非小细胞肺癌内科治疗的现状及进展非小细胞肺癌内科治疗的现状及进展咸阳市中心医院呼吸科何小鹏22023-3-3概述：概述：NSCLC约占肺癌的约占肺癌的80%以上，多数确诊时以上，多数确诊时已属晚期，已经有了临床或潜在的播散（一般生存已属晚期，已经有了临床或潜在的播散（一般生存期仅期仅8-10个月，个月，5年生存率仅年生存率仅10-15%）所以化疗在临床上占较重要的地位近年来在化疗在临床上占较重要的地位近年来在SCLC和和NSCLC的综合治疗中，内科治疗均取得了一定进的综合治疗中，内科治疗均取得了一定进展，成为肺癌不可缺少的手段之一展，成为肺癌不可缺少的手段之一32023-3-3主要内容主要内容 1234542023-3-3一、可手术切除的一、可手术切除的NSCLS术前新辅助化疗术前新辅助化疗 新辅助化疗也称诱导化疗，是术前化疗在新辅助化疗也称诱导化疗，是术前化疗在 理论上具有以下优势：理论上具有以下优势：v 减少原发肿瘤的瘤负荷，使手术更加彻底减少原发肿瘤的瘤负荷，使手术更加彻底v 控制术前可能存在的微小转移灶，减少术后复发控制术前可能存在的微小转移灶，减少术后复发转移几率转移几率v 减少癌细胞的数量，可相应减少耐药细胞株的数减少癌细胞的数量，可相应减少耐药细胞株的数量，减少术中的血源播散和局部种植的发生率。

量，减少术中的血源播散和局部种植的发生率52023-3-3可手术切除的可手术切除的NSCLS术前新辅助化疗术前新辅助化疗 已证明术前辅助化疗（含铂方案）的模式有利于已证明术前辅助化疗（含铂方案）的模式有利于IIIA期病人的长期生存期病人的长期生存2006年年Burddet的的meta分析显示，患者分析显示，患者5年年生存率由生存率由14%提高到提高到20%临床实验也显示术前新辅助化疗是安全的，除可临床实验也显示术前新辅助化疗是安全的，除可降低肿瘤分期、增加肿瘤切除率、消除微小转移灶外降低肿瘤分期、增加肿瘤切除率、消除微小转移灶外并可改善长期生存率，不增加手术合并症并可改善长期生存率，不增加手术合并症62023-3-3 可手术切除的可手术切除的NSCLS术前新辅助化疗术前新辅助化疗 既往新辅助化疗方案更多集中于铂类既往新辅助化疗方案更多集中于铂类90年代前化疗年代前化疗药物药物,如如Vp-16、IP0等2004年相继有多组报道聚年相继有多组报道聚焦于铂类联合焦于铂类联合90年代后新化疗药物，如年代后新化疗药物，如 Docetaxel（多西他赛）、（多西他赛）、Gemcitabine（吉西他滨）、（吉西他滨）、Paclitaxel（紫杉醇）的新辅助化疗研究。

但由于研究（紫杉醇）的新辅助化疗研究但由于研究例数偏少，可信度仍不足，术前化疗最佳方案及周期数尚例数偏少，可信度仍不足，术前化疗最佳方案及周期数尚待进一步研究待进一步研究72023-3-3二、完全切除的二、完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗术后辅助化疗 术后辅助化疗目的在于减少微转移，提高生存，特术后辅助化疗目的在于减少微转移，提高生存，特别是无病生存率别是无病生存率A期期NSCLC目前最主要的治疗手段是手术，目前最主要的治疗手段是手术，但手术完全切除的但手术完全切除的NSCLC仍有仍有50%患者发生复发及转患者发生复发及转移因此完全切除的移因此完全切除的NSCLC患者是否在术后进行辅助患者是否在术后进行辅助化疗，一直为大家关注及争议手术后辅助化疗的益处化疗，一直为大家关注及争议手术后辅助化疗的益处评定，应由术后评定，应由术后5-10年内存活率是否增高、病人的生年内存活率是否增高、病人的生活质量、与化疗有关的死亡事件及不良反应来权衡活质量、与化疗有关的死亡事件及不良反应来权衡82023-3-3 完全切除的完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗术后辅助化疗 2003年年ASCO的重头戏的重头戏IALT研究共纳入研究共纳入1867 例完全切除的例完全切除的NSCLC，其中，其中I期期36%、II期期25%、III期期39%，随机分组为：单纯手术组、手术加术后，随机分组为：单纯手术组、手术加术后铂类为基础辅助化疗组。

研究结果显示，术后辅助化疗铂类为基础辅助化疗组研究结果显示，术后辅助化疗组组5年年SR提高提高4.1%(44.5%Vs 40.4%)，5年无年无病病SR提高提高5.1%(39.4%Vs34.3%)由此，奠定由此，奠定了了NSCLC术后辅助化疗不可动摇的地位术后辅助化疗不可动摇的地位92023-3-3完全切除的完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗术后辅助化疗 此后多组多中心随机对照研究亦显示术后辅助化疗对此后多组多中心随机对照研究亦显示术后辅助化疗对完全切除完全切除NSCLC具远期生存裨益如美国具远期生存裨益如美国GALGB9633研究提示，研究提示，344例完全切除的例完全切除的I b期期NSCLC术后予泰素术后予泰素+卡卡 铂方案辅助化疗，其铂方案辅助化疗，其5年年SR提高提高12%(71%Vs 59%，P0.01)；日本东京医科大学对；日本东京医科大学对979例例T1-2N0肺腺癌术后辅助化疗随机临床研究结果示：辅助肺腺癌术后辅助化疗随机临床研究结果示：辅助化疗对化疗对T1患者生存期无影响，对患者生存期无影响，对T2期患者则使期患者则使5年年SR提提高高9.4%(84.9%Vs 73.5%，P=0.05)。

上述多中心随机研究结果，为完全切除上述多中心随机研究结果，为完全切除NSCLC术后术后辅助化疗提供了有力的循证医学证据辅助化疗提供了有力的循证医学证据102023-3-3 完全切除的完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗术后辅助化疗 应注意：术后辅助化疗必须权衡治疗的利弊，凡应注意：术后辅助化疗必须权衡治疗的利弊，凡IA期、细支气管肺泡癌、年迈、全肺切除者或术后康复期、细支气管肺泡癌、年迈、全肺切除者或术后康复缓慢，缓慢，PS2或脏器功能不适宜使用铂类的患者，建议不或脏器功能不适宜使用铂类的患者，建议不行术后辅助化疗行术后辅助化疗现新的热点目前推荐的术后辅助化疗是现新的热点目前推荐的术后辅助化疗是:Ia期完全切除者不需辅助化疗，期完全切除者不需辅助化疗，IbIIIa期完全切除者，予期完全切除者，予 4个周期含铂方案化疗个周期含铂方案化疗112023-3-3完全切除的完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗术后辅助化疗 辅助化疗方案：辅助化疗方案：化疗方案化疗方案 给药计划给药计划顺铂顺铂75mg/m2,d1（或总量分（或总量分3天给予）天给予）每每28天重复，共化疗天重复，共化疗4周期周期长春瑞滨长春瑞滨 25mg/m2,d1、8顺铂顺铂75-80mg/m2,d1 每每21天重复，共化疗天重复，共化疗4周期周期长春瑞滨长春瑞滨 25-30mg/m2,d1、8顺铂顺铂100mg/m2,d1 每每28天重复，共化疗天重复，共化疗4周期周期依托泊苷依托泊苷100mg/m2,d1-3顺铂顺铂80mg/m2,d1、22、43、64 每每21天重复，共化疗天重复，共化疗4周期周期长春花碱长春花碱 4mg/m2,d1、8、15、22，d43以后每以后每2周周1次次122023-3-3完全切除的完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗术后辅助化疗 NCCN（美国国立综合癌症网络）（美国国立综合癌症网络）2008年年非小细非小细胞肺癌临床实践指南胞肺癌临床实践指南中新增加了两个辅助化疗方案。

中新增加了两个辅助化疗方案1、可接受以顺铂为基础的辅助化疗方案：、可接受以顺铂为基础的辅助化疗方案：顺铂顺铂80mg/m2,d1；每每21天一个周期天一个周期 吉西它滨吉西它滨1000mg/m2,d1、8 顺铂顺铂75mg/m2 每每21天一个周期天一个周期 多西他赛多西他赛75mg/m2,132023-3-3完全切除的完全切除的NSCLC(I-IIIa)术后辅助化疗术后辅助化疗2、有并存病或不能耐受顺铂者的化疗方案、有并存病或不能耐受顺铂者的化疗方案吉西它滨吉西它滨1000mg/m2,d1、8、15每每28天一个周期天一个周期卡铂卡铂AUC=5mg/ml/min,d1 共共4个周期个周期紫杉醇紫杉醇200mg/m2,d1 每每21天一个周期天一个周期卡铂卡铂AUC=6mg/ml/min,d1多西他赛多西他赛75mg/m2 每每21天一个周期天一个周期卡铂卡铂AUC=6mg/ml/min,吉西它滨吉西它滨1000mg/m2,d1、8、每每21天一个周期天一个周期多西他赛多西他赛85mg/m2,d8 共共8个周期个周期142023-3-3三、同步化放疗的开展三、同步化放疗的开展 对于不可切除的局部晚期对于不可切除的局部晚期NSCLC；可切除的局部晚；可切除的局部晚期肺癌，因疾病原因或病人不愿接受手术者；及期肺癌，因疾病原因或病人不愿接受手术者；及期期T3不宜切除及切缘阳性者，目前标准的治疗为不宜切除及切缘阳性者，目前标准的治疗为含铂方案的化含铂方案的化疗和放射治疗治疗联合疗和放射治疗治疗联合的模式。

的模式近年的研究已显示同步化放疗模式优于序贯化放疗模近年的研究已显示同步化放疗模式优于序贯化放疗模式式国内国内“中国肺癌高峰论坛中国肺癌高峰论坛”共识仍推荐应以共识仍推荐应以化放疗序化放疗序贯贯疗法疗法为主同步化放疗可作为临床的研究项目同步化放疗可作为临床的研究项目同步化放疗方案见下在国际多中心研究中显示含同步化放疗方案见下在国际多中心研究中显示含顺铂的方案优于含卡铂方案，顺铂应给予全量顺铂的方案优于含卡铂方案，顺铂应给予全量152023-3-3同步化放疗的开展同步化放疗的开展 同步化放疗方案同步化放疗方案顺铂顺铂50mg/m2,d1、8、29、36 依托泊苷依托泊苷50mg/m2,d1-5、29-33同期胸部放疗（总量同期胸部放疗（总量61Gy）顺铂顺铂100mg/m2,d1、29 长春花碱长春花碱5mg/m2,每周每周1次次5即即d1、8、15、22、29同期胸部放疗同期胸部放疗60Gy紫杉醇紫杉醇45-50mg/m2,输注输注1小时，每周小时，每周1次次卡铂卡铂AUC 2mg/ml.min,输注半小时输注半小时同期胸部放疗同期胸部放疗63Gy/7周周/分分34次次162023-3-3 同步化放疗的开展同步化放疗的开展 Morere已报告局限性晚期已报告局限性晚期NSCLS病人在同步化放病人在同步化放疗后，再行巩固化疗，可显著延长无病生存期，已证明疗后，再行巩固化疗，可显著延长无病生存期，已证明A和和B患者可从紫杉醇患者可从紫杉醇/卡铂联合放化疗中获益，但巩卡铂联合放化疗中获益，但巩固化疗不适用很晚期的病人。

固化疗不适用很晚期的病人有关同步化放疗后，再巩固化疗的方案如下：有关同步化放疗后，再巩固化疗的方案如下：172023-3-3同步化放疗的开展同步化放疗的开展 同步化放疗，随后巩固化疗方案同步化放疗，随后巩固化疗方案顺铂顺铂50mg/m2,d1、8、29、36 依托泊苷依托泊苷50mg/m2,d1-5、29-33同期胸部放疗（总量同期胸部放疗（总量61Gy）巩固治疗：化放疗完成巩固治疗：化放疗完成4-6周期后给予多西他赛治疗，起始剂量周期后给予多西他赛治疗，起始剂量75mg/m2紫杉醇紫杉醇45-50mg/m2,输注输注1小时，每周小时，每周1次次卡铂卡铂AUC 2mg/ml.min,输注半小时输注半小时同期胸部放疗同期胸部放疗63Gy，每周，每周1次次巩固治疗：序贯巩固治疗：序贯2个周期的紫杉醇个周期的紫杉醇200mg/m2和卡铂和卡铂182023-3-3同步化放疗的开展同步化放疗的开展 序贯化放疗方案序贯化放疗方案顺铂顺铂100mg/m2,d1、29 长春花碱长春花碱5mg/m2,每周每周1次次5，即，即d1、8、15、22、29序贯放疗序贯放疗60Gy，自，自d50开始，分开始，分30次给予次给予紫杉醇紫杉醇200mg/m2,输注输注3小时，小时，每每3周周1次，次，2个周期个周期卡铂卡铂AUC 6mg/ml.min,输注半小时输注半小时序贯胸部放疗序贯胸部放疗63Gy，自，自d42开始开始192023-3-3四、四、IV 期及期及IIIB(胸水胸水)期期NSCLC的化疗的化疗 治疗目的在于改善症状、提高治疗目的在于改善症状、提高QOL，尽可能地延长，尽可能地延长生存期。

生存期90年代前年代前55个临床随机研究的个临床随机研究的Meta分析证实分析证实PS良好的晚期良好的晚期NSCLC，接受，接受DDP为基础联合化疗，其为基础联合化疗，其SR优于最好的支持治疗优于最好的支持治疗(best support care，BSC)，1年年SR可提高可提高10%，MS增加月此此Meta分析奠定了分析奠定了DDP在治疗晚期在治疗晚期NSCLC中的作中的作用，也改变了晚期用，也改变了晚期NSCLC不可治疗的观点不可治疗的观点202023-3-3 IV期及期及IIIB(胸水胸水)NSCLC的化疗的化疗 90年代开发的治疗晚期年代开发的治疗晚期NSCLC的第三代细胞毒药的第三代细胞毒药物主要有物主要有:紫杉醇类紫杉醇类泰素泰素(Paclitaxel，taxo1)及泰索蒂及泰索蒂 (Docetaxo1)、诺维本诺维本(Navelbine)健择健择(gemzar，gemcitabine)、伊立替肯伊立替肯(Irinotecan)及拓扑替肯及拓扑替肯(Topotecan，CPT-11)等212023-3-3IV期及期及IIIB(胸水胸水)NSCLC的化疗的化疗 上述新药单用的上述新药单用的II期临床结果显示期临床结果显示:平均有效率平均有效率responserate,RR)20%，平均，平均MST约约10月，平均月，平均1年年SR 35-40%。

单一新药与既往含单一新药与既往含DDP的的 标准标准方案如方案如EP 随机比较，随机比较，RR、MST或或1年年SR均相似，但毒性较均相似，但毒性较低新药新药+DDP与与EP随机比较，随机比较，RR均超过均超过EP，但，但MST和和1年年SR却无明显差别故新药却无明显差别故新药+DDP在改善晚期在改善晚期NSCLC生存生存期期的作用有待证实的作用有待证实2000年年ASCO报道一组各种新药报道一组各种新药+DDP一线治疗一线治疗IV期期NSCLC的随机比较，各组间的随机比较，各组间RR及及SR均无差别均无差别故目前故目前NVB+DDP、Taxol+CAB、GEM+DDP、Docetaxo1+DDP等已为治疗晚期等已为治疗晚期NSCLC的标准一线治的标准一线治疗方案IV期期NSCLC化疗一般不超过化疗一般不超过6周期周期(cycles)有关新药间及三种药物联合的各种方案也正在广泛研究有关新药间及三种药物联合的各种方案也正在广泛研究中222023-3-3IV期及期及IIIB(胸水胸水)NSCLC的化疗的化疗 一线化疗失败的一线化疗失败的IV期期NSCLC约约30%有条件继续治有条件继续治疗，故探寻有效的二线治疗方案倍受临床关注。

在二线治疗疗，故探寻有效的二线治疗方案倍受临床关注在二线治疗中，铂类为主的方案对生存率有很大的限制，非铂类的化学中，铂类为主的方案对生存率有很大的限制，非铂类的化学治疗对进展期的病人有一定的治疗反应，且耐受性较好治疗对进展期的病人有一定的治疗反应，且耐受性较好经经II期临床及随机研究，目前公认多西他赛期临床及随机研究，目前公认多西他赛75mgm2 i.v.每每3周方案为国际周方案为国际标准标准二线治疗方案近期新药培美二线治疗方案近期新药培美曲曲塞（塞（A1imta，力比泰）经多中心随机研究，力比泰）经多中心随机研究RR、MS及及1年年SR均与泰索帝相似，而血液学毒性却明显低于泰索，故均与泰索帝相似，而血液学毒性却明显低于泰索，故FDA批准其作为晚期批准其作为晚期NSCLC新的二线治疗药物生物靶向新的二线治疗药物生物靶向药物如厄勒替尼药物如厄勒替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼、吉非替尼(Gefitinib，Iressa)近期亦被近期亦被FDA批准作为二线或三线批准作为二线或三线药物应用于临床药物应用于临床232023-3-3IV期及期及IIIB(胸水胸水)NSCLC的化疗的化疗 NSCLC二线化疗方案二线化疗方案化疗方案化疗方案 剂量（剂量（mg/m2）用药时间用药时间 时间及周期时间及周期 多西他赛多西他赛 75 d1 q214 培美曲塞培美曲塞 500 d1 q214 厄洛替尼厄洛替尼 150mg/日（至疾病进展或不能耐受）日（至疾病进展或不能耐受）吉非替尼吉非替尼 250mg/日（至疾病进展或不能耐受）日（至疾病进展或不能耐受）242023-3-3IV期及期及IIIB(胸水胸水)NSCLC的化疗的化疗目前化学治疗中有以下热点：目前化学治疗中有以下热点：1、靶向药物与一线治疗的联合：可进一步提高疗效，延、靶向药物与一线治疗的联合：可进一步提高疗效，延长生存期；长生存期；2、一线对二线治疗的影响：一线治疗方案的选择有可能、一线对二线治疗的影响：一线治疗方案的选择有可能影响二线治疗的生存期。

影响二线治疗的生存期Paul报告一线方案选择吉西报告一线方案选择吉西他滨他滨+顺铂比其他方案（紫杉醇顺铂比其他方案（紫杉醇+顺铂）能更显著延长顺铂）能更显著延长二线治疗（多西他赛或培美曲塞）的中位生存时间二线治疗（多西他赛或培美曲塞）的中位生存时间3、对维持治疗的争论：、对维持治疗的争论：维持治疗定义：一线化疗维持治疗定义：一线化疗4-6个周期完成后，达到疾病控制（个周期完成后，达到疾病控制（CR+PR+SD）的患）的患者，再继续应用毒性低、安全性好、使用方便、疗效佳者，再继续应用毒性低、安全性好、使用方便、疗效佳的药物以巩固疗效，延长无疾病进展时间临床试验正的药物以巩固疗效，延长无疾病进展时间临床试验正在进行中，靶向药物作为维持治疗可能更理想在进行中，靶向药物作为维持治疗可能更理想252023-3-3五、新靶向治疗进展五、新靶向治疗进展 “肺癌靶向治疗肺癌靶向治疗”为肺癌的治疗增添了一个新的为肺癌的治疗增添了一个新的领领域，也给肺癌的治疗带来了新的希望域，也给肺癌的治疗带来了新的希望262023-3-3新靶向治疗进展新靶向治疗进展 近年问世的厄勒替尼近年问世的厄勒替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替、吉非替尼尼(Gefitnib或或Iressa)，对约，对约20%的晚期的晚期NSCLC化疗化疗失效者有改善失效者有改善QOL及延长及延长SR作用。

目前已开始应用于二作用目前已开始应用于二三线或一线三线或一线(老年、老年、ECOG PS=3)治疗中抗血管生成新治疗中抗血管生成新药药Avastin(bevacizumab)为特异性抗为特异性抗VEGF(血管内皮血管内皮生长因子生长因子)，II期临床显示对化疗失效者亦有一定疗效此期临床显示对化疗失效者亦有一定疗效此类药物针对性强、毒性小，属于细胞生长抑制剂不仅对晚类药物针对性强、毒性小，属于细胞生长抑制剂不仅对晚期肿瘤有效，并可能控制临床达期肿瘤有效，并可能控制临床达CR(手术或其它治疗后手术或其它治疗后)后后残留的肿瘤细胞生长故理论上有预防复发和残留的肿瘤细胞生长故理论上有预防复发和(或或)转移、延转移、延长长SR的作用，有较好的临床应用前景的作用，有较好的临床应用前景272023-3-3新靶向治疗进展新靶向治疗进展 当前当前NSCLC分子靶向治疗热点主要有分子靶向治疗热点主要有 EGFR（表皮生长因子）表达水平及相关基因的突（表皮生长因子）表达水平及相关基因的突变对变对Iressa、Tarceva治疗效果的影响，怎样寻找疗前治疗效果的影响，怎样寻找疗前预测预测Iressa、Tarceva疗效的分子标志物以指导治疗的疗效的分子标志物以指导治疗的选择。

选择Tarciva联合化疗治疗联合化疗治疗NSCLC已经显示疗效以及生已经显示疗效以及生存期裨益，其对存期裨益，其对Iressa治疗无效的患者能否有效，在男治疗无效的患者能否有效，在男性、鳞癌、吸烟患者中的作用亦需进一步研究性、鳞癌、吸烟患者中的作用亦需进一步研究Avastin在非小细胞肺癌治疗中的价值及与在非小细胞肺癌治疗中的价值及与Tarceva联合能否提高联合能否提高NSCLC的远期生存，对此尚需进的远期生存，对此尚需进一步研究一步研究282023-3-3 新靶向治疗进展新靶向治疗进展 相信随着肺癌靶向治疗基础研究、临床试验技术相信随着肺癌靶向治疗基础研究、临床试验技术和其它相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开和其它相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会达到更加成熟的阶段发和临床应用会达到更加成熟的阶段。