调脂历程困惑与期望

调脂历程调脂历程 困惑与期望困惑与期望阜外心血管病医院阜外心血管病医院 陆宗良陆宗良09-9-509-9-5早期调脂治疗的成就与问题早期调脂治疗的成就与问题 一定程度的降低TC可有效的降低冠心病的发病率及死亡率但由於诸如癌症、脑出血等非冠心病死亡事件的增多，大多数试验结果中,总死亡率未见下降，甚至略有增加;“一度引起人们对降胆固醇治疗是否有益的疑一度引起人们对降胆固醇治疗是否有益的疑虑虑”他汀调脂他汀调脂 成绩辉成绩辉煌煌 4S、WOS、CARE、LIPID、TAXCAPS等等5 5个个里程碑式里程碑式的研究的研究,一致一致提示提示:通过用他汀调整血脂，可使冠心病的发病率及死通过用他汀调整血脂，可使冠心病的发病率及死亡率明显下降，亡率明显下降，服药组未见脑出血、癌症服药组未见脑出血、癌症等非冠心病等非冠心病死亡事件的增多，死亡事件的增多，从而可明显降低总死亡率从而可明显降低总死亡率使医学专家获得如下共识：使医学专家获得如下共识：“调脂治疗冠心病，首要目标是降低调脂治疗冠心病，首要目标是降低LDL-CLDL-C水平，水平，降低降低LDL-CLDL-C水平首选的药物是他汀水平首选的药物是他汀”The 4S Group.Lancet,1994.Shepherd J.N Engl J Med,1995.Sacks FM.N Engl J Med,1996.LIPID study.N Engl J Med,1998.Downs JR.JAMA,1998.用用大剂量大剂量AtrovastatinAtrovastatin治疗，其降低治疗，其降低CVCV事件绝对值约事件绝对值约4%-5%4%-5%，相对值，相对值16%16%19%19%。

大量病人仍大量病人仍处于处于CVCV事件危事件危險中高危和极高危人群，常规剂量他汀往往不能将高危和极高危人群，常规剂量他汀往往不能将LDL-CLDL-C降降到目标水平到目标水平他汀剂量，受其量效关系约束，不宜过大几项用最他汀剂量，受其量效关系约束，不宜过大几项用最大推荐剂量的他汀强化降脂循证医学研究证实，他汀大推荐剂量的他汀强化降脂循证医学研究证实，他汀剂量的增加，剂量的增加，增效甚微，安全性问题却明显增多增效甚微，安全性问题却明显增多他汀类药物他汀类药物只有在大剂量时才能使只有在大剂量时才能使TGTG水平明显下降，水平明显下降，他汀类药对他汀类药对HDL-CHDL-C水平的影响也很小水平的影响也很小他汀的局限性（他汀的局限性（1 1）近几年来对提高调脂疗效的努力近几年来对提高调脂疗效的努力（一）（一）联合用药联合用药高危和极高危的患者、LDL-C基础水平较高的患者、混合性血脂异常的患者，单用他汀无法实现降脂达标依折麦布（ezetimibe）：有效地抑制空肠对胆固醇的吸收，他汀与依折麦布合用能明显增加降脂疗效0不增加他汀而加上依折麦布所达降幅他汀药物增量3次后所达降幅10%20%30%40%50%60%LDL-C 低密度脂蛋白降幅他汀他汀10 mg10 mg20 mg40 mg80 mg他汀他汀10 mg10 mg +依折麦布依折麦布 10 mg他他汀汀与依折麦布联用与依折麦布联用联合用药：联合用药：ENHANCEENHANCE研究研究 杂合子杂合子FH720FH720例，随机用依折麦布例，随机用依折麦布10mg/d10mg/d联合辛联合辛 伐他汀伐他汀80mg/d80mg/d组（组（n=357n=357），或单用辛伐他汀），或单用辛伐他汀80mg/d80mg/d 组（组（n=363n=363）。

治疗两年后：）治疗两年后：LDL-CLDL-C平均降幅：联合组为平均降幅：联合组为58%58%，单药组为，单药组为41%41%，联合，联合 用药组用药组LDL-CLDL-C降幅比单药组多降幅比单药组多17%17%（P P0.010.01）两组间的主要终点两组间的主要终点-CIMT-CIMT的平均变化：的平均变化：显著无差异显著无差异 （0.01110.0111，单药组为，单药组为0.00580.0058，P=0.29P=0.29）心血管事件也相近心血管事件也相近 John J.P.N Engl J Med.2008 联合用药：联合用药：ENHANCEENHANCE研究研究John J.P.N Engl J Med.2008 联合用药：联合用药：ENHANCEENHANCE研究研究CIMTCIMT的平均变化无显著差异；心血管事件及治疗相关的不良反应也相近 John J.P.N Engl J Med.2008 近几年来对提高调脂疗效的努力近几年来对提高调脂疗效的努力（二）（二）另找新药：另找新药：TorcetrapibTorcetrapib？Torcetrapib-CETP抑制剂的代表性药物，它升高HDL-C水平可达54%72%和降低LDL-C水平可达15%25%。

但torcetrapib在临床应用中能否抑制动脉粥样硬化的发生和发展?至少有三个大型临床研究（ILLUMINATE，RADIANCE I，ILLUSTRATE）的结果都是否定的另找新药：另找新药：TorcetrapibTorcetrapib？研究题目研究题目HDL-CHDL-CLDL-CLDL-C结果结果对冠状动脉粥样硬对冠状动脉粥样硬化的影响化的影响1 161%61%20%20%动脉粥样硬化未见动脉粥样硬化未见改善（改善（P=0.72P=0.72）对冠脉事件高危人对冠脉事件高危人群的影响群的影响2 272.1%72.1%24.9%24.9%心血管事件风险上心血管事件风险上升升25%(P=0.0125%(P=0.01）；）；全因死亡上升全因死亡上升58%58%（P=0.006)P=0.006)对家族性高胆固醇对家族性高胆固醇血症患者颈动脉粥血症患者颈动脉粥样硬化的影响样硬化的影响3 354.4%54.4%14.4%14.4%主要终点颈动脉内主要终点颈动脉内膜膜-中层厚未见改中层厚未见改善（善（P=0.87)P=0.87)1.Nissen SE.N Engl J Med.2007 2.Barter PJ.N Engl J Med.20073.Kastelein JJ.N Engl J Med.2007 针对当前调脂治疗中出现的矛盾现象现象,我们应用创新思维、积极探索、用创新思维、积极探索、不断进取。

不断进取降脂达标国内外的调脂治疗指南都强调降脂要“达标”或LDL-C水平要降30%40%以上一般认为，LDL-C水平降幅越大，疗效越好;但这并不是绝对的对调脂药的评价应该是考虑它是否能使患者最终获益，即降低临床事件发生的效果一）（一）（一）（一）二级预防调脂疗效二级预防调脂疗效 名称名称4S4SLIPIDLIPIDCARECARECCSPSCCSPS用药用药辛伐他汀辛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 普伐他汀普伐他汀 血脂康血脂康 基线基线LDL-CLDL-C(mg/dl)(mg/dl)188188150150139139129129治后治后LDL-CLDL-C(mg/dl)(mg/dl)1221221121129898103103LDL-CLDL-C降幅降幅%3535252528282020CHDCHD事件降幅事件降幅（P P值）值）34340.00001 0.00001 24240.001 0.001 24240.003 0.003 45450.0001 0.0001 总死亡降幅总死亡降幅%（P P值）值）30300.0003 0.0003 22220.001 0.001 9 90.370.37 33330.0003 0.0003 CARECARE 与与CCSPSCCSPS试验比较试验比较 CARE CARECCSPSCCSPSn（心梗后）4159415948704870基线血脂水平TC209209207207LDL-C139139129129服药普伐普伐他汀他汀40mg/d40mg/d血脂康血脂康1.2g/d1.2g/d(含有洛伐他汀含有洛伐他汀10mg 10mg/d)/d)随访5 5年年4 4年年CARE与CCSPS研究结果比较疗效比较（%）TC LDL-C TC LDL-C 冠心病事件冠心病事件 CHDCHD死亡死亡 总死亡总死亡 PCI/CABG PCI/CABG P0.05P0.05(Provastatin 40mg/d 血脂康血脂康1200mg/d)P=0.0003P=0.0003（J-LIT 研究）对47294名日本人服用辛伐他汀(5-10mg/d)6年随访结果表明,TC和LDL-C与死亡率呈J型关系,当TC180mg/dl或260mg/dl，LDL-C80 mg/dl或200mg/dl时,患者死亡的相对风险增加Circ J.2002;66(12):1087-95.过低的胆固醇水平可能引起过低的胆固醇水平可能引起死亡率的增加死亡率的增加MEGAMEGA：东方人群温和调脂明显获益东方人群温和调脂明显获益 8214例中度高脂血症的患者，用普伐他汀10mg10mg20mg/d20mg/d，随访5.3年。

普伐他汀组TC降低11.5%,LDL-C降低18%,对照组TC降低2.1%,LDL-C降低3.2%,两组比较有显著差异.普伐他汀组冠心病的危险约降低30，其危险降低的程度与美国和欧洲人应用20mg40mg普伐他汀治疗所达到的程度相似二）（二）HDL-CHDL-C或或LDL-CLDL-C水平升或降幅度（水平升或降幅度（1 1）Torcetrapib 研究及ENHANCE研究的结果说明：HDL-C及LDL-C升或降的幅度,有时不能反映临床效果对调脂药的评价，不能仅考虑升高或降低HDL-C或LDL-C水平的幅度，而主要应考虑的是，它是否能降低临床事件的发生降LDL-C水平的幅度大是否一定会受益多？LDL-C水平是否降得越低越好？这，尚需更多的科学证据Nissen SE.N Engl J Med.2007.影响冠心病事件的首要因素-LDL-C但LDL-C以外,影响冠心病事件的重要因素还有:血脂方面：HDL-C,TG,sLDL,Lp(a).血脂以外:高血压,高血糖,代谢综合征,CRP,NO,MMP.降脂达标及降脂达标及LDL-CLDL-C降幅大小降幅大小是重要的是重要的 但不是绝对的但不是绝对的 是相对的是相对的 (三)关于HDL-C(1)HDL被认为是人体内具有抗动脉粥样硬化的脂蛋白，不仅参与胆固醇逆转运过程还可能具有抗炎、抗氧化和保护血管内皮功能血清HDL-C水平与冠心病发病呈负相关：血清HDL-C水平每增加15mg/dl,则冠心病危险降低2%3%若HDL-C60mg/dl被认为是免患冠心病的保护因素关于HDL-C(2)torcetrapib抑制CETP升高HDL-C的三个研究，都说明torcetrapib虽能明显升高HDL-C水平，但未见能阻止及逆转动脉粥样硬化的进程。

在torcetrapib研究中，HDL-C升高72.1%，LDL-C低了24.9%，非但未见冠脉斑块的改善,甚至有害，反而明显增加了心血管事心血管事件和总件和总死亡率关于HDL-C(3)流行病学调查HDL-C水平低,则冠心病发病率 高，但流行病学调查的HDL-C水平低，可能是一 种病理状态的表现;它可能是TG水平增高，超重 或肥胖等代谢综合征的一部分仅靠临床上升 高HDL-C,其它因素未同时改善，可能不一定能奏 效当前怎么办？当前怎么办？重视调脂研究结果中的重视调脂研究结果中的重视调脂研究结果中的重视调脂研究结果中的矛盾现象矛盾现象矛盾现象矛盾现象,要探索奋进，突要探索奋进，突要探索奋进，突要探索奋进，突破创新破创新破创新破创新 ，不应停留在既有概念中不应停留在既有概念中不应停留在既有概念中不应停留在既有概念中HDLHDL及及LDL,LDL,在体在体内运行时，是以内运行时，是以HDLHDL1 1、HDLHDL2 2、HDLHDL3 3及大、中、小及大、中、小不同体积和不同密度的不同体积和不同密度的LDLLDL，还还有氧化的、糖化的有氧化的、糖化的LDLLDL等多种等多种不同不同亚型的形式存在的，各种亚型起着亚型的形式存在的，各种亚型起着各自不同的生理或病理作用各自不同的生理或病理作用 。

应搞清应搞清应搞清应搞清“降降降降”的的的的LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C或或或或 “升升升升”的的的的HDL-CHDL-CHDL-CHDL-C是来自哪个亚组是来自哪个亚组是来自哪个亚组是来自哪个亚组 及及及及 通过通过通过通过什么方式及过程完成的什么方式及过程完成的什么方式及过程完成的什么方式及过程完成的?其间其间其间其间,是否激动了是否激动了能影响终能影响终点事件点事件的某类活性因子这，都应进行深入研究的某类活性因子这，都应进行深入研究这这这这,谈何容易谈何容易谈何容易谈何容易!但但但但,不能回避不能回避不能回避不能回避当前临床实践怎么办？当前临床实践怎么办？(一一)现有理念在实践中遇到众多现有理念在实践中遇到众多现有理念在实践中遇到众多现有理念在实践中遇到众多矛盾现象矛盾现象矛盾现象矛盾现象,在新理论尚在新理论尚在新理论尚在新理论尚不成熟的当前不成熟的当前不成熟的当前不成熟的当前,在医疗实践中应在医疗实践中应在医疗实践中应在医疗实践中应谨慎行事谨慎行事谨慎行事谨慎行事建议如下：建议如下：建议如下：建议如下：一、遵循一、遵循“指南指南”(循征医学基础上的专家共识循征医学基础上的专家共识)，胆固醇代谢异常是动脉粥样硬化的始动因素，胆固醇代谢异常是动脉粥样硬化的始动因素，胆固醇代谢异常是动脉粥样硬化的始动因素，胆固醇代谢异常是动脉粥样硬化的始动因素，坚持坚持坚持坚持以降以降以降以降“胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇”为核心不动摇。

为核心不动摇为核心不动摇为核心不动摇二、当今二、当今二、当今二、当今,防治冠心病，防治冠心病，防治冠心病，防治冠心病，首要的目标仍然是降低首要的目标仍然是降低首要的目标仍然是降低首要的目标仍然是降低LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C，首选的药仍然是他汀首选的药仍然是他汀首选的药仍然是他汀首选的药仍然是他汀LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C水平太高，仍可水平太高，仍可水平太高，仍可水平太高，仍可选他汀与依折麦布等联用选他汀与依折麦布等联用选他汀与依折麦布等联用选他汀与依折麦布等联用三、三、三、三、“达标达标达标达标”有用，使广大医生具有可操作性，有用，使广大医生具有可操作性，有用，使广大医生具有可操作性，有用，使广大医生具有可操作性，但但但但达标是相对的，不是绝对的达标是相对的，不是绝对的达标是相对的，不是绝对的达标是相对的，不是绝对的当前临床实践怎么办？当前临床实践怎么办？(二二)四、要在安全的前提下争取更好的疗效LDL-C降得更低一点为好或越低越好，尚待更进一步证实LDL-C降到接近目标值时，可个体化处理，一般勿再增大他汀剂量更好的调脂新药问世以前,调脂药的联用是可取的五、调脂新药,应尽量完成以临床事件为终点的循证医学验证。