20世纪药物发现史

20世纪药物化学发展1900 年 Abel 和 Takamine 利用改进的方法分离得到 4g 肾上腺素 纯品 1901 年，肾上腺素作为药品上市 1903 年， Stolz 等人合成得 到肾上腺素 但很快发现合成品的活性是天然品活性的一半， 并认识 到天然品为左旋化合物，而合成品为消旋体 1908 年， Fl?cher 用酒石 酸和合成的外消旋体作用后，得到纯的光学异构体， Hoechst 公司将此 光学异构体开发上市1902 年，茶碱被用作利尿药1896 年 Einhorn 从可卡因结构出发合成奥索卡因作为局部麻醉 药1902年 Ritsert 在奥索卡因的启发下制得苯佐卡因 1910 年 Einhorn 将对氨基苯甲酸酯结构和氨基醇结构相结合， 发现了普鲁卡因 从而完 成由可卡因结构简化得到对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药的工作1904 年芳香砷化合物用于临床治疗梅毒，直至 50 年代 Fischer 和 Dilthey 合成得到苯巴比妥为第一个 5 ， 5- 不对称双取代的巴比妥类药 物 1911 年巴比妥获专利并上市从此有其它关于 5，5-不对称双 取代巴比妥类药物的报道1905 年在已有的抗锥虫药物羟汞甲基苯甲酸钠 (Afridol violet )、 锥虫蓝、锥虫红的基础上，研制合成了“无色染料”苏拉明。

1907 年酒石酸锑钾用于治疗锥虫感染 1915 年 McDonagh 发现 酒石酸锑钾可用于治疗血吸虫病， 1919 年起在埃及及全球大规模用于 治疗血吸虫病，直到发现吡喹酮以后才不再使用1908 年安替比林上市，一直用到 60 年代合成得到磺胺1910年发现a —甘油基苯基醚具有中枢神经系统作用，其后将其用作肌肉松弛药1911 年合成得到性质稳定的乙酰胆碱衍生物乙酰甲胆碱、卡巴 胆碱、乌拉胆碱，并用作类副交感神经功能药物1912 年 Zuelzer 分离纯化得到胰岛素 从吐根中分离得到吐根碱， 1949 年确定其结构 1952~1960 年全合成得到吐根碱1914 年 Kendall 从动物甲状腺水解得到甲状腺素结晶， 并于 1917 年确定其结构和开始临床研究 Ewins 等从麦角的提取物中分离得到乙酰胆碱合成尿道消炎药物苯偶氮吡胺类化合物发现N-丙烯基去甲 吗啡，可拮抗吗啡诱导的呼吸道抑制作用1912 年 Iscovesco 从动物卵巢中分离得到雌酮； 1929 年 Doisy 从怀孕的母马尿中首次分离得到雌酮结晶1920 年发现汞类利尿药物， 1922 年制备各种有机汞的利尿药。

1864 年从加拉巴豆属植物中分离得到毒扁豆碱， 1919 年和 1923 年分别确定其结构， 1935 年全合成得到毒扁豆碱 1929 年发现有抗 胆碱酯酶作用，可用于治疗青光眼1920 年 Sp?th 全合成麻黄碱成功 1926 年麻黄碱在美国批准用 于临床，我国于 1923 年在北京协和医学院由陈先生和 Schnide 研究 从麻黄中提取麻黄碱1923 年 Gulland 和 Robinson 确证了吗啡结构 1950 年 Gates 和 Tschudi 全合成吗啡成功1925 年 Windaus 分离得到洋地黄毒甙的纯品在对 6-甲氧基 -8- 氨基喹啉衍生物进行研究时，得到扑疟喹 1928 年确证其结构1926 年 Hess 等人证实在日光照射下可将植物甾醇转化为维生素D,于1927年确认前维生素D是一已知物质一一麦角甾醇1932年Windaus 用光照由麦角甾醇制备维生素 D 成功，并分离得到纯品， 命 名为麦角骨化醇 (Ergocalciferol) 1936 年 Windaus 确定其化学结构 由于对维生素 D 的研究成果, Windaus 获诺贝尔化学奖 Jansen 和 Donath 分离得到纯品维生素 B1 的结晶。

1933 年 Williams 也提取到维 生素 B1 并确定其结构 1937 年 Williams 和 Chine 全合成维生素 B1 成 功1928 年 Fleming 发现青霉素,并确认其有抗菌活性 Szent-Gyorgyi 分离得到维生素 C 结晶,并于 1937 年获诺贝尔化学奖 1933 年 Hirst 确定其化学结构，同年 Reichstein 和 Haworth 分别成功合成得到维生 素 C 1929 年发现透明质酸酶可增加药物的吸收1930 年 Butenandt 从雌性动物尿中分离得到睾酮，并于 1934 年 确认其结构同年 Ruzicka 由胆固醇为原料合成得到睾酮1931年 Karrer 用吸附层析方法分离得到维生素 A 粗品的油状物， 并确认其结构 1937 年 Holmes 和 Corbet 分离得到维生素 A 结晶 1947 年 Isler 发明维生素 A 的工业化生产方法1932 年 Schwenk 和 Hildebrandt 对雌酮进行氢化还原得到雌二醇， 活性是雌酮的 8~10 倍 1935 年 Doisy 从母猪的卵巢中提取得到雌二 醇，也可以从怀孕母马的尿中分离得到雌二醇。

1933 年 Kuhn 分离得到维生素 B2 结晶，命名为核黄素 1935 年 Kuhn 和 Karrer 几乎同时报道全合成成功，并用于工业化生产1933 年 Williams 分离得到生物素 1942 年 Du Vigneaud 和Melville 确证其结构， 1943 年 Folkers 全合成生物素成功1934 年设计合成氯喹 Butenandt 和 Slotta 等人几乎同时宣布从 Corpus luteum 中分离得到黄体酮1935 年 Harold King 分离得到筒箭毒碱 Domagk 在比较阳离子 表面活性剂苯扎氯铵和日常用阴离子肥皂的作用时， 发现苯扎氯铵及 非长碳链脂肪酸侧链的季铵盐对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较强 的抑制活性1935 年 David 等人从公牛的睾丸中分离得到睾丸素，其活性是 睾酮的 10 倍同年 Ruzicka 和 Wettstein 确证其结构并通过全合成 成功 Domagk 在研究一系列偶氮类染料的抗菌活性后，报道百浪多 息的抗菌活性，于 1939 年获诺贝尔医学奖同年 Trefouels 等报道偶 氮基团在体内会代谢生成氨基苯基 Fournenu 随即合成其代谢产物 4-氨基苯磺酰胺， 即磺胺，并通过实验表明该化合物具有百浪多息的 活性。

1937 年 Fuller 和 H?rlern 分别报道从病人尿中分离得到磺胺1936 年 Phatak 和 Leake 发现某些呋喃化合物具有杀菌作用 Meso、Reichstein、Wintersteiner 和 Pfiffner 分别从动物肾上腺体中分 离得到可的松 Sarett 用 37 步反应成功地合成得到可的松 1948 年 报道了对可的松合成路线的改进1936年Evans分离得到维生素E的纯品，命名为a —生育酚1937 年 Fernholz 确证其化学结构， 1938 年 Karrer 全合成维生素 E 成 功Reichstein 和 Kendall 分别于 1937 年和 1938 年分离得到氢化可的 松 1949 年 Wndler 和 Tishler 报道全合成氢化可的松1937 年 Reichstein 及其同事从动物肾上腺体中提取得到皮甾酮纯 品同年 Kendall 分离得到去氢皮甾酮，并全合成成功30 年代瑞士和德国科学家在研究一系列阿托品合成产物时制得 度冷丁，发现其具有解痉作用 1937 年 Hoechst 公司的 Schaurnann 研究这类化合物的药理作用时， 发现度冷丁具有阿片样作用， 且成瘾 性和呼吸道刺激作用较小。

1938 年 Dodds 等报道合成反应式己烯雌酚， 其活性是雌酮的 2~3 倍 Inhoffen 等人合成得到妊娠素1938 年 Gy?rgy 分离得到维生素 B6 结晶1939 年 Folkers 和 Kuhn 确定其结构，并全合成成功1939 年 Darn 和 Karrer 分离得到维生素 K 纯品，确定其结构 并 通过全合成对其结构进行确证1940 年 Florey 研究了青霉素可通过注射给药的方法来治疗感染 小鼠，确定了青霉素的治疗作用，并于 1941 年首次将青霉素用于治 疗感染的病人，从而开始了青霉素的临床应用， 1945 年 Hodgkin 通 过 X 线衍射方法确证了青霉素的结构1942 年 Leake 发现当在吗啡的氮原子上用烯丙基取代时，得到 烯丙吗啡(Nalorphine)使其成为吗啡拮抗剂，可用于治疗阿片的过 量使用合成成功抗肿瘤药物盐酸氮芥1943年Stokstad分离得到叶酸晶体，并于1949年经全合成得到1944 年 Dodd 和 Still 发现呋喃类化合物的 5 位引入硝基后可以扩 大其抗菌谱 1947 年得到呋喃西林，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性 菌均有效，可用于烧伤、创伤和溃疡治疗。

1944 年合成得到氯喹， 1946 年被用作抗疟药物，后用于抗阿米 巴原虫其它氨基喹啉的抗疟药物还有羟氯喹、 氨酚喹、伯氨喹啉等1946 年在合成氯喹时，得到一副产物， 7-氯-1，4 二氢 -1-乙基 -4-氧代喹啉 -3-羧酸 1962 年在此基础上经研究和筛选后，得到具有抗 菌活性的萘啶酸1947 年 Ehrlich 和 Bartz 分离得到氯霉素， 1949 年确证其化学结 构并全合成成功1947 年分离得到广谱抗生素金霉素， 1952 年确证其结构 1950 年分离得到土霉素， 1952 年确证其结构同年将金霉素经催化氢化脱氯 后得到四环素， 1959 年经全合成得到四环素1947 年和 1948 年 Lester 和 Flinn 分别报道乙酰氨基酚是非那西 汀的代谢产物， 经研究证实乙酰氨基酚比阿司匹林更安全， 并于 1953 年上市1948年Ahlquist提出了 a和p 肾上腺素受体概念同年Brotzu 报道从头抱霉菌(Cephalosporium acremonium)发酵液中分离得到一个比青霉素抗菌谱广的化合物 1955 年 Newton 和 Abraham 分离得到 C。

其钠盐结构，命名为头抱菌素1961年Abraham和Newton确定其 结构1948 年 Smith 和 Folkers 分离得到维生素 B12 1955 年 Todd 等确 定其结构1948 年 Rapport， Green 和 Page 分离到 5-羟色胺， 1949 年确定 其结构， 1951 年由 Hamlin 等通过全合成进一步确证其结构1948 年 Cade 研究用碳酸锂来治疗狂躁症患者常山在我国已有几千年的应用历史，主要用于治疗疟疾 40 年代我国的Jang先生研究常山的粗提物，发现其有抗疟和解热作用1949年 Lederle 药厂的研究人员从其中分离得到常山碱， 1950年确定 其结构 1952 年由 Baker 等人全合成得到1949 年 Brockman 分离得到放线菌素 1953 年 Waksman 分离得 到其中单一成分放线菌素 D 1957 年确定其结构， 1964 年 Brockman 通过全合成得到1950 年 Gates 和 Tschndi 全合成吗啡成功1950 年发现抗真菌抗生素制霉菌素， 1953 年分离得到两性霉素 毒性比制霉菌素小1951 年 Schrecker 和 Hartwell 确定鬼臼毒素结构。

Gensler 和 Gatsonis 分别于 1962 年和 1966 年全合成得到鬼臼毒素1951 年 Bergman 等人从海面中分离得到胞嘧啶衍生物——阿 糖胞苷， 1959 年 Walwick 等合成得到该化合物用于治疗成髓细胞 白血病1952 年保泰松研制上市，并一直使用 30 年在 50 年代后期， 从保泰松的代谢产物中得到活性更强的物质羟基保泰松，并用于临 床1952年Muller和Schlitter从罗芙木的根中分离得到利舍平1953 年 Ciba 公司将利舍平作为抗高血压药物上市， 1956 年 Woodward 在 哈佛大学成功地全合成得到利舍平1952 年 Gross 和 Pitt-Rivers 分离得到含三个碘的化合物甲碘安， 其活性比甲状腺素更强在研究嘌呤类化合物用作抗肿瘤药物的基础上， 1952 年 Elion 等 合成得到巯嘌呤，并用于白血病的治疗1952 年从红色链丝菌中分离得到大环内酯类抗生素红霉素， 1957 年确定其结构并用于临床1952 年分离得到另一个大环内酯抗生素螺旋霉素 1965 年提出其结构1953 年 Simpson 和 Tait 等分离得到醛固酮，同年 Reichstein 和 Wettstein 联合确定其结构。

1954 年合成一系列肾上腺皮质激素类抗炎药如泼尼松、氢化泼 尼松，其他的药物还有地塞米松、倍他米松、 甲基氢化泼尼松、 曲安 西龙等1954 年合成 19-去甲基睾丸酮类衍生物 得到较强孕激素活性的 化合物 1957 年和 1960 年先后报道用于避孕的去甲基睾丸酮衍生物 18-甲基炔诺酮、炔诺酮、异炔诺酮等1955年从脑部分离得到y —氨基丁酸（GABA ）同年Lilly公 司分离得到抗生素万古霉素1956 年 Keller 和 Kunz 等人在研究多肽的合成过程中 得到的非 肽副产物——酞胺哌啶酮（即反应停）时，其具有镇静作用，效果比 巴比妥类药物强， 1956 年在德国上市 1961 年 Lenz 报道在德国北部 发现孕妇使用后， 生产出大量畸胎婴儿， 造成现代药物研究史上的重 大灾难1956 年开发的非那佐辛具较好的镇痛作用而依赖性降低随 后报道类似物阿尼利定、依索庚嗪1957 年 Heidelberger 等报道合成抗肿瘤药 5-氟尿嘧啶并证实物该药物的 2-脱氧核苷在体内抑制胸腺嘧啶的合成 同年分离得到氨基 糖苷类抗生素卡那霉素， 1958 年确定其结构， 1968 年全合成得到卡 那霉素。

1975 年开始进行卡那霉素的半合成研究1958 年．合成强效抗精神失常药氟哌啶醇、三氟哌啶醇及其它 丁酰苯类化合物同年 Nobel 和 Beer 等人从长春花中分离得到长春 碱、长春新碱用于肿瘤的化学治疗1959 年，报道从发酵液中可以得到 6-氨基青霉烷酸（ 6-APA）1957年和1959年报道通过全合成可以得到6-APAI960年用青霉素酰 化酶水解青霉素得到 6-APA 60 年代开始，由 6-APA 为原料进行半合成青霉素的研究，寻找广谱 耐酸、耐酶的半合成青霉素：甲氧苯青霉素（ 1960 年），苯唑西林 （ 1961 年），氯唑西林（ 1961 年），双氯西林（ 1964 年），萘夫西 林（ 1962 年），氨苄西林（ 1962 年），海他西林（ 1966 年），羧苄 西林（ 1967 年）1960 年．报道苯骈二氮杂类药物具有抗焦虑作用， 尽管早在 1935 年就已合成得到这一类结构化合物但新的化合物引入了氯取代基 得到一系列药物，如地西泮（ 1961 年）、舒宁（ 1962 年）、美达西 泮（ 1967 年）等1961 年分离得到利福霉素 B， 1963 年确定其结构， 1967 年经 X线衍射方法进一步确证其结构。

1961 年在研究某些植物激素可以降 低血脂后，经广泛筛选发现氯贝丁酯1962 年合成得到维拉帕米发现其为钙通道拮抗剂，可用于治疗心律失常同年Bergstorm分离得到前列腺素E1和F2ao 1965年 Beal 全合成得到前列腺素 E11962 年分离得到林可霉素， 1964 年确证其结构， 1970 年经全合 成得到1962年DiMacro分离得到柔红霉素，1964年确定其结构1962 年发现第一个喹诺酮药物萘啶酸具有抗菌活性，对革兰氏 阴性菌有效1963 年 Merck 公司的研究人员发现非甾体抗炎药吲哚美辛具有 解热、镇痛和抗炎活性同年发现辅酶 Q 起到脂溶性抗氧剂作用1963 年分离得到庆大霉素对革兰氏阴性菌有效，可用于治疗 尿道感染 1967 年确证其结构1963 年在研究一系列亚硝基脲化合物活性的基础上，设计合成 了卡莫司汀，对 L1210 白血病细胞活性最强，可用于脑部肿瘤治疗1963年Hansch和滕田稔夫，Fujita）提出定量构效关系（QSAR）的数 和滕田稔夫（学模型称为 Hansch 方程1964 年 Free-Wilson 提出用于 QSAR 研究的另一个模型Free-Wilson 模式。

1964 年 Rosenberg 和 Krigas 发现顺铂可抑制细菌生长和细胞毒作用同年发现芬太尼，并证实其作用于阿片p受体，作用时间短，作 用强度中等1964年I.C.1公司的研究人员设计合成了 p肾上腺素受 体阻断药普萘洛尔，其活性比萘心定强 10 倍1964 年 Horwitz 合成抗病毒药物齐多夫定， 1974 年证实其对逆 转录病毒有抑制活性1964 年合成非甾体抗炎药布洛芬1964 年得到具有低依赖性的镇痛药喷他佐辛， 1967 年得到环佐 辛，为无成瘾性镇痛药二者是兼有镇痛和拮抗活性的药物 1966 年发现纳洛酮为专一的麻醉性镇痛药拮抗剂1965 年报道甲氧苄啶具有选择性的抑制二氢叶酸还原酶作用， 可用作抗疟药和抗菌药同年分离得到抗肿瘤抗生素博莱霉素混合 物，后确定其中 A 2 组分为主要化合物1966 年 Wall 等人从太平洋紫杉的茎、皮中分离得到紫杉醇对L1210、P388 和 P1534 白血病等肿瘤细胞有中等活性 1971 年报道紫杉醇 的化学结构1967 年 Arcamone 等分离得到阿霉素 1969 年确定其化学结构1967 年在研究 1 ， 4-二氢吡啶类化合物的药理活性后，经筛选得 到硝苯啶，发现硝苯啶对钙离子通道有抑制作用，具有扩血管活性。

1968 年美达西泮， 1969 年普拉西泮， 1979 年氟西泮和氯硝西泮 等的应用使苯骈二氮杂类成为催眠药物1969年Janssen公司推出广谱抗真菌药咪康唑同年 Bayer公司 推出第一个三苯甲基咪唑化合物——克霉唑， 1973 年上市1970 年酰脲化合物苄普脲用于手术前催眠甲喹通用于镇静— —催眠药1971年分离得到头霉素C,具有抗0 —内酰胺酶活性，但无抗 兰氏阳性菌活性1971 年报道氯氮平具有抗精神病作用，而锥体外系作用比较小1971 年报道普萘洛尔为 0 肾上腺能受体阻断药，可用于治疗心 律失常 1973 年确定其绝对构型， 1975 年确定其作用范围1971年发现新的氨基糖甙类抗生素丁胺菌素 A和B,青紫霉素， 西索霉素1972 年发现咪唑取代的丁基硫脲（丁咪胺）是组胺 H2 分泌受体 的拮抗剂找到抗溃疡药西米替丁 1974 年发现甲硫咪胺， 1979 年 发现雷尼替丁1972年发现新的a肾上腺能受体阻断药麦角溴烟酯和哌唑嗪可 用于治疗高血压1972 年设计合成抗耐药菌的半合成氨基糖甙类抗生素丁胺卡那 霉素1972 年研究并得到抗病毒化合物三氮唑核苷1972 年对吡嗪骈异喹啉化合物进行筛选时，找到抗疟药物吡喹 酮。

1974 年问世 100 多年的硝普钠在美国上市，用于治疗高血压1975年分离得到克拉维酸，虽无显著抗菌活性，但对 0 —内酰胺酶有抑制作用，和阿莫西林合用有增强抗菌作用1975 年，发现内源性的类吗啡多肽：脑啡肽、内啡肽，同年合 成得到活性的五肽化合物甲硫脑啡肽和亮氨脑啡肽1974~1975年全合成人胰岛素1976 年分离得到沙纳霉素， 1978 年确定其结构该化合物对 0 —内酰胺酶有抑制作用，抗革兰氏阴性菌活性和庆大霉素相当 1979 年 在沙纳霉素结构的基础上设计得到亚胺培南同年分离得到单环 0 —内 酰胺抗生素（SQ26180）对革兰氏阴性菌有效1976年 Kier 和 Hall 提出用定量构效关系研究的另一个数学模型： 分子连接性方法1977 年设计合成用于抗高血压的肾素―血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利，并于 1981 年上市1977 年设计合成非经典核苷类抗病毒药物阿昔洛韦1978 年顺铂被批准上市，用于治疗肿瘤1978 年 Kyorin 公司开发成功诺氟沙星1980 年在雷尼替丁的基础上，经研究发现另一个有组胺 H2 受体拮抗作用的抗溃疡药法莫替丁 1982 年发现尼扎替丁。

1980年Roussel-UCLAF公司发现孕激素受体拮抗剂Ru38486 (即 米菲司酮)用于抗早孕1981年在研究单环p —内酰胺抗生素的基础上，设计合成得到 氨曲南1982 年辉瑞公司的研究人员在研究除去 6-APA 的 6-位氨基后得到舒巴坦，成为p -内酰胺酶抑制剂1987 年发现中枢止吐药奥丹西隆 1990 年作为肿瘤化疗时的止 吐药上市1998 年辉瑞公司上市治疗男性勃起功能障碍药物枸橼酸西地那 非，又称伟哥( Viagra)。