[临床医学]王教授缺血性卒中患者优化他汀治疗策略

缺血性卒中患者规范他汀治疗策略王素香王素香 首都医科大学北京天坛医院首都医科大学北京天坛医院持续医疗质量改进（CQI）呼唤规范医疗质量的内涵：指符合标准及规定、满足患者需求的程度。是患者对医疗服务的期望与患者实际接受医疗服务的比较结果。技术质量technology quality 以人为本 医德医风 服务态度 病人合法权利的尊重 患者参与、知情同意 费用控制非医疗技术服务质量No technology qualityv 医疗技术服务 及时 安全 有效 适宜 连贯医疗质量Medical quality 中国卒中二级预防的巨大差距呼唤规范中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较http:/www.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseasesAntiplatelet抗血小板Statins 他汀Antihypertensive降压Stroke.2007;38:1110-1112基于立普妥-SPARCL研究的证据，ASA、ESO、中国指南联合推荐缺血性卒中规范二级预防：ASA是基石 ASA方案中他汀类药物应用远远不够中国流行病学杂志 2010;31(8):925-928n HPS2-THRIVE研究：于2007.6至2007.12在10座城市的39家三级医院中对符合条件的缺血性脑卒中患者(N=5,585)利用电子问卷进行调查药物种类药物种类服用该药物的患者比例服用该药物的患者比例他汀他汀19.6%阿司匹林阿司匹林69.6%其他抗血小板药物其他抗血小板药物5.9%受体阻滞剂受体阻滞剂21.9%ACEI21.6%ARB7.5%CCB34.5%中药中药54.0%二级预防用药情况ASA使用现状：他汀最差Stroke.2010;41:967-974*P0.001*住院时3个月12个月降压降压抗血小板抗血小板他汀他汀接受治疗的患者百分比（接受治疗的患者百分比（%）63%63%61%73%66%31%21%17%81%缺血性卒中患者出院时ASA处方率和出院后依从性（2006年中国住院登记的4728名缺血性卒中患者）ChinaQUEST研究：一项在中国研究：一项在中国37个城市，个城市，62家二级以上医院进行的多中心、前瞻性医家二级以上医院进行的多中心、前瞻性医院登记研究，入选院登记研究，入选2006年期间年期间4782例缺血性卒中病例，观察其出院前、卒中后例缺血性卒中病例，观察其出院前、卒中后3个月和个月和6个月的卒中二级预防用药现状个月的卒中二级预防用药现状Wei JW,et al.Stroke.2010;41(5):967-74.患者治疗率55%中断他汀治疗是因为医生未推荐Wei JW,et al.Stroke.2010;41(5):967-74.医生未推荐或未诊断高血脂其他患者无法负担处方不足患者拒绝未考虑不良反应禁忌症55%8%13%10%12%规范缺血性卒中二级预防他汀管理，从深入理解指南开始2008 缺血性卒中/TIA管理指南2011 脂质异常管理指南2011 缺血性卒中/TIA指南2010中国缺血性卒中和TIA二级预防指南深入理解指南之一：所有非心源性缺血性卒中推荐使用他汀2008 ESO卒中防治指南2011 ESC/EAC血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀Cerebrovasc Dis 2008;25:457507European Heart Journal(2011)32,17691818I,A缺血性卒中大动脉粥样硬化心源性小动脉闭塞其他病因 病因不明依据指南，除心源性卒中外的其他卒中亚型均应处方他汀缺血性卒中的病因分型（中国CISS）S.Gao,et al.Front Neuro.2011;2(6):1-5指南推荐他汀的证据基础：SPARCL卒中亚型分析Amarenco P,et al.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中所有卒中/TIA大血管亚组大血管亚组TIA亚组亚组小血管亚组小血管亚组不明原因组不明原因组1630191513SPARCL卒中亚型分析：阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险不同卒中亚型的再发卒中风险无显著差异，P=0.421新研究显示：不明原因的缺血性卒中使用他汀依然获益依据TOAST分型为原因不明的缺血性卒中，n=215，年龄15-49岁，平均随访9年，评估他汀使用情况与发生血管事件（卒中、心梗、其他动脉栓塞、血管重建或血管性死亡）的关系平均事件率20%11%0%使用Cox比例风险分析，调整年龄、性别、脂质异常、高血压、抗高血压药物、卒中年限和倾向得分，卒中后使用他汀者发生血管事件的风险更低（HR：0.23,0.08-0.66;P=0.006)从未他汀治疗未持续他汀治疗持续他汀治疗累积事件风险（%）随访时间（年）Neurology 2011;77;426-430该研究进一步支持所有非心源性卒中均应使用他汀Heart网站述评：所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀据我所知，这一研究是目前唯一一项他汀用于年轻的不明原因缺血性卒中患者的研究。所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀，包括年轻的无明显动脉粥样硬化证据的卒中患者。Dr Howard S Kirshner(田纳西州Vanderbilt 医学中心)http:/www.theheart.org/article/1259737.do深入理解指南之二：动脉粥样硬化性卒中强调强化他汀治疗对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL（a,B）Furie KL,et al.Stroke.2011;42:00-00首次提出LDL-C降幅50%概念2011 缺血性卒中/TIA指南指南推荐的降脂目标：基于阿托伐他汀的SPARCL及其亚组研究Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.SPARCL-LDL-C亚组SPARCL：阿托伐他汀组LDL-C：132.772.9mg/dl显著降低卒中再发和其他心血管事件Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.卒中卒中卒中卒中/TIA主要冠脉事件主要冠脉事件16%P=0.0323%P0.00135%P=0.003 SPARCL：随机、双盲、安慰剂对照研究，入选4731名6个月内发生过卒中/TIA的患者，随机给予阿托伐他汀80mg/日或安慰剂，随访4.9年。主要终点为首次发生致死性或非致死性卒中的时间。SPARCL：心脑血管事件风险降低（%）SPARCL-LDL-C亚组：LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险卒中卒中 HR(95%CI)*P值值全部卒中全部卒中 LDL-C没有变化没有变化*(作为参考值作为参考值)下降幅度下降幅度 50%下降幅度下降幅度 50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)0.220.002缺血性卒中缺血性卒中 LDL-C没变化没变化*(作为参考值作为参考值)降低幅度降低幅度 50%降低幅度降低幅度 50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)0.340.002LDL-C降幅50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自阿托伐他汀组，12959个测量数据来自安慰剂）Stroke.2007;38:3198-3204*自基线变化百分比；*对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中再发风险显著降低28%(P=0.0018)卒中事件数危险比率HR(95CI)P值2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.90761.8mmol/L(2.1mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或TIA2.6mmol/L（100mg/dl）标准降脂40%极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%中华神经科杂志，2010;43(2):1-7深入理解指南之三：中国指南对缺血性卒中他汀治疗的推荐指南推荐缺血性卒中二级预防应该从急性期开始实施中华神经科杂志，2010;43(2):1-7小结：CQI和中国卒中二级预防的差距呼唤规范：ASA策略 ASA应用，他汀最不理想 规范缺血性卒中他汀治疗，从深入理解指南开始：1.深入理解指南之一：非心源性缺血性卒中均应处方他汀2.深入理解指南之二：动粥性卒中应强化他汀治疗3.深入理解指南之三：理解中国指南并尽早开始他汀治疗规范缺血性卒中他汀治疗，从指南到实践：临床怎么做？第一步：所有非心源性缺血性卒中：入院后均处方他汀如立普妥20mg/日第二步：确诊为动粥性卒中（颈动脉超声、TCD、MRI等发现动脉粥样易损斑块或动脉-动脉栓塞证据）后：强化他汀治疗如立普妥40-80mg/日第三步：评估他汀治疗是否达标：首先依据中国指南的LDL目标水平高危患者：LDL-C2.6mmol/L或降幅30-40%极高危患者：LDL-C40%新鲜面孔新鲜面孔 vs 传统经典传统经典，如何选择更可靠的他汀如何选择更可靠的他汀？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa+OFOHOHNa+CH3CONa+COF氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀 吡咯环二羟基庚酸芳香基团治疗的目的：确保获益&控制风险获益风险实现获益最大化控制风险至最低确保获益：循证证据是试金石！指导临床，硬终点RCT更有价值Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action,the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes.Fleming,T.R.et.al.Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Points in Clinical Trials:Are We Being Misled?Annals of Internal Medicine.1996;125:605-613 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP19,7685532.8HPS20,5363,28015.7*有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出TIA：短暂性脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.;IDEAL:Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:Sever PS et al.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:Byington RP et al.Circulation.2001;103:387-392;HPS:Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀临床终点研究入选患者有脑卒中史者极少Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2004;363:757-767.HPS：辛伐他汀40mg未能预防卒中再发辛伐他汀安慰剂10.410.3024681012已有脑血管病史n=3,280无脑血管病史n=17,256卒中再发率(%)再发事件169再发事件170*P50%立普妥立普妥10-80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀辛伐他汀5-40mg洛伐他汀洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀普伐他汀10-40mg氟伐他汀氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%M R Law,BMJ.2003;326:1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局 药品不良反应信息通报（第34期）警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 http:/ RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M,et al.Anal Bioanal Chem(2005)382:12421249阿托化他汀羟基化活性代谢产物更增效Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.羟基化活性代谢产物，更强效降低胆固醇。阿托伐他汀70%的降胆固醇活性源于活性代谢产物 羟基化活性代谢产物具有更强抗炎、抗氧化作用。阿托伐他汀母化合物和其他他汀无法比拟。羟基化活性代谢产物使阿托伐他汀具有更长的半衰期。使阿托伐他汀抑制胆固醇合成、抗炎抗氧化作用更持久。控制风险：关注他汀长期治疗的安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题泡沫细胞脂纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂10岁开始30岁开始40岁开始脂质沉积为主平滑肌细胞和胶原血栓出血粪胆汁酸和中性固醇类粪胆汁酸和中性固醇类(700 mg/天天)吸收吸收(700 mg/天天)肠肠肝外肝外组织组织占占2/3占占1/3胆固醇合成与吸收持胆固醇合成与吸收持续终生续终生动脉粥样硬化自幼年动脉粥样硬化自幼年开始并持续进展开始并持续进展卒中患者卒中患者LDL-CLDL-C达标后能否停药达标后能否停药/减量减量 动脉粥样硬化是长期系统性疾病n 他汀不仅仅是降脂药n 更是抗动脉粥样硬化药物n 也是卒中预防的药物他汀需要长期应用他汀需要长期应用q 剂量依赖性q 绝大多数转氨酶升高 20%3xULN5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的发生率他汀引起肝酶升高的发生率Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C.Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.澄清:孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C 他汀相关肝酶 升高的转归及处理他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常肝酶明显升高（3倍）减量或停药,观察（鉴别：酒，脂肪肝，肝炎，其他药物），多为一过性。特别是治疗初期肝酶轻度升高（3倍)，考虑停药观察，排查原因即使减量或停药，肝酶明显升高伴有症状，黄疸，胆红素升高，停药转消化科处理使用保肝药可能有益？临床表现比指标更重要？FDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全部上市调脂药:Products include:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatin extended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),and Zocor(simvastatin).Combination products include:Advicor(lovastatin/niacin extended-release),Simcor(simvastatin/niacin extended-release),and Vytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm控制风险：关注他汀长期治疗的安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题阿托伐他汀阿托伐他汀（N=2365）安慰剂安慰剂（N=2366）肌痛肌痛129（5.5）141（6.0）肌炎肌炎7（0.3）7（0.3）横纹肌溶解横纹肌溶解2（0.1）3（0.1）SPARCL：2000多人用80mg立普妥5年，与安慰剂组相比在肌病方面无显著差别Pierre Amarenco,et al.N Engl J Med 2006;355:549-59.阿托伐他汀在亚洲患者的肌肉安全性良好 横纹肌溶解症：无 肌病：在亚洲患者中只有1例 肌痛：亚洲患者较所有患者更低（6.7%vs 8%）肌酸激酶（CK）10倍正常上限：8例 长期试验：1例80毫克 短期试验：2例10毫克，5例40毫克2012年第二十三届“长城会”公布 2012年第二十三届“长城会”公布了一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性数据的研究结果：综合回顾77,949名患者的58项阿托伐他汀大型临床研究后发现，各治疗剂量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀对于亚洲患者的安全性与欧美患者一致（无人种差异）。瑞舒伐他汀用于亚洲人群安全风险增加瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度中位暴露（AUC和Cmax）与高加索人相比增加约2倍瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日，但下列特殊人群应从5mg/日开始：亚洲患者使用免疫抑制剂如环孢素严重肾功能不全瑞舒伐他汀产品说明书（07年版）阿托伐他汀独特分子结构羟基活化增加了水溶性Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.水脂兼溶，减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问题OHOH邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀一HO肌酶升高预防与处理不一定要测定基线不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定测定 若患者肌肉症状不可耐受，不管若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量低剂量若症状可以耐受，若症状可以耐受，CK正常或轻度升高正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀，可继续他汀治疗治疗(维持原剂量或减量维持原剂量或减量)。如。如CK中度或明显升高，则停用他中度或明显升高，则停用他汀汀发生横纹肌溶解患者（发生横纹肌溶解患者（10ULN），应停止他汀治疗。一旦恢），应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况获益情况控制风险：关注他汀长期治疗的安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题用法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至+或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，观察到蛋白尿（试纸法）药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍瑞舒伐他汀(肾脏安全 提示信息有5点)对他汀肾脏安全性的关注源于瑞舒伐他汀的上市PLANET研究：瑞舒伐他汀他汀肾脏安全性事与愿违PLANET I 和 II由阿斯利康公司赞助，旨在证实瑞舒伐他汀的肾脏安全性并不比阿托伐他汀差。对蛋白尿的影响：对蛋白尿的影响：阿托伐他汀显著阿托伐他汀显著减少蛋白尿减少蛋白尿PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003对肾功能的影响：对肾功能的影响：阿托伐他汀优于阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwire JULY 5,2010 Daniel M KellerSATURN：蛋白尿发生率瑞舒伐他汀显著高于阿托伐他汀3.81.701234瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 随机对照研究，入选症状性冠心病患者1385例，给予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，随访104周，主要终点：使用IVUS测得的斑块体积变化百分比蛋白尿发生率（%）Stephen J.Nicholls,et al.N Engl J Med 2011.published on November 15P=0.02瑞舒伐他汀的肾毒性，可能与分子结构中含有类磺胺基团有关 瑞舒伐他汀分子结构中的类磺胺基团水解后去甲基，形成磺胺基团 含有磺胺基团的药物经肝脏乙酰化代谢失效，所得到的乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶而引起药物在肾小管积蓄，以及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。最终导致肾小管的蛋白吸收障碍，特别是低分子量蛋白瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50=5nM)类磺胺类磺胺性质基团性质基团（甲基磺酰氨基团）Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18(2008)11511156 针对PLANET研究结果，2011综述评论 这些结果提示这两种药物（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）的肾脏保护作用不同，阿托伐他汀具有更好的肾脏保护作用。同时这些结果打消了他汀的肾脏保护作用是他汀“类效应”的概念。Am J Nephrol 2011;34:195202临床研究一致显示，阿托伐他汀对肾功能具有保护作用研究研究人群人群%CKD肾功能改善肾功能改善CKD患者的患者的CV事件降低事件降低CARDS A 10 vs 安慰剂安慰剂糖尿病糖尿病(3.9年年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P=0.01 vs.安慰剂安慰剂.患者蛋白尿明显改善患者蛋白尿明显改善 48%MCVD,p=0.0361%卒中卒中,p=0.04GREACEA 24 vs.常规治常规治疗疗CHD二级预防二级预防(3年年)6%常规治疗无他汀：常规治疗无他汀：5.3%CrCL阿托伐他汀中断：阿托伐他汀中断：4.9%CrCL常规治疗有他汀：常规治疗有他汀：4.9%CrCl 阿托伐他汀治疗：阿托伐他汀治疗：12%CrCl5%CrCl,CV风险风险10%10%CrCl,CV风险风险18%5%CrCL,CV风险风险16%10%CrCl,CV风险风险27%TNTA 80 vs.A 10CHD二级预防二级预防(5年年)31%A 10：3.5 ml/min/1.73 m2A 80：5.2 ml/min/1.73 m232%MCVE,p0.0003ALLIANCEA 40 vs.常规治疗常规治疗CHD二级预防二级预防(4.5年年)24%A 40：0.8 ml/min/1.73m2常规：常规：1.36 ml/min/1.73m228%CVE,p 0.02IDEALA 80 vs.辛伐辛伐 20-40CHD二级预防二级预防(4.8年年)26%CKD eGFR A 80：5.21 ml/min/1.73m2辛伐：辛伐：4.30 ml/min/1.73m2,p=0.026 非非CKD A 80：0.35 ml/min/1.73m2 辛伐：辛伐：1.44 ml/min/1.73m2,P0.001MCE无差异无差异,任一任一CVE HR 0.84 p=0.021,卒中下降卒中下降33%,p=0.027A:阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化CARDS:Colhoun HM,et al.Am J Kidney Dis.2009;54:810-819 GREACE:Athyros VG,et al.J Clin Pathol.2004;57:728734.TNT:Shepherd J,et al.Clin J Am Nephrol.2007;2:1131-1139 ALLIANCE:Koren M,et al,J Clin Lipidol.2007;1:158 IDEAL:Holme I,et al.J InternMed.2010;267:567575.依据指南，阿托伐他汀在肾功能不全者无需调整剂量National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d，但使，但使用剂量不能超过用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀1530 CKD患者他汀治疗剂量调整建议控制风险：需关注他汀长期治疗安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题事件（%）RR（CI）他汀强化组他汀标准组他汀强化 vs.标准(5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96)P=0.0092010荟萃分析：强化他汀治疗在降低缺血性卒中风险同时，未增加出血性卒中风险0.5 0.75 1 1.25 1.5Lancet.2010 November 13;376(9753):1670168116%入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中LDL-C自基线变化无变化或升高下降50%下降50%所占比例32.7%39.4%27.9%Amarenco P,et al.Stroke 2007;38:3198-3204P值为与LDL-C无变化组相比SPARCL LDL-C亚组分析：LDL-C降低50%获益更多，但未增加脑出血卒中31%(P=0.0063)主要冠脉事件37%(P=0.0017)所有CV事件34%(P风险仅以下人群警惕脑出血：既往有脑出血病史 老年男性，存在控制不良的严重高血压控制风险：阿托伐他汀安全性证据充分立普妥瑞舒伐他汀肝脏安全性FDA取消常规检测肝酶，无需担心肝酶升高肌肉安全性良好FDA不良事件报告显示：肌痛和横纹肌溶解风险增加肾脏安全性肾脏保护增加蛋白尿人种差异无亚洲人中位血药暴露浓度增加2倍脑出血大幅降LDL-C不增加出血风险，无需过分担心总结缺血性卒中患者优化他汀治疗策略确保获益 控制风险 阿托伐他汀唯一有循证支持 阿托伐他汀在中国上市他汀及剂量中唯一降LDL-C幅度50%阿托伐他汀安全性证据充分肌肉安全性良好具肾脏保护作用无人种差异谢 谢！