CTD格式模板资料制剂

CTD格式申报资料撰写格式（制剂）3.2.P.1 　剂型及产品组成3.2.P.2 　产品开发3.2.P.2.1 　处方组成3.2.P.2.1.1 　原料药3.2.P.2.1.2 　辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 　处方开发过程3.2.P.2.2.2 　制剂相关特性3.2.P.2.3 　生产工艺的开发3.2.P.2.4 　包装材料/容器3.2.P.2.5 　相容性3.2.P.3 　生产3.2.P.3.1 　生产商3.2.P.3.2 　批处方3.2.P.3.3 　生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 　关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 　工艺验证和评价3.2.P.4 　原辅料的控制3.2.P.5 　制剂的质量控制3.2.P.5.1 　质量标准3.2.P.5.2 　分析方法3.2.P.5.3 　分析方法的验证3.2.P.5.4 　批检验报告3.2.P.5.5 　杂质分析3.2.P.5.6 　质量标准制定依据3.2.P.6 　对照品3.2.P.7　稳定性3.2.P.7.1 　稳定性总结3.2.P.7.2　 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 　稳定性数据CTD格式8号申报资料主要研究信息（药学部分：制剂）3.2.P.1 剂型选择依据及产品组成（1）本品为普通片剂，规格为：10mg每片XXXXX片的处方组成见表3.2.P.1。

附表3.2.P.1 XXXXX片药物组成表成份用量是否过量加入作用执行标准（2）本品在制备过程中没有使用专用的溶剂3）XXXXX片的内包装材料为铝塑板，有避光和防潮的作用，与XXXXX的内包装材质相同内包材的生产厂家具有内包材注册证，执行国家标准3.2.P.2 产品开发XXXXX是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，可以显著降低胆固醇水平，并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险临床试验已经证实XXXXX降低胆固醇的临床疗效明显优于其它汀类药物，对原发性高胆固醇血症、包括家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高胆固醇血症者有明显疗效XXXXX（商品名）作为目前世界上顶级降血脂药物，由美国华纳-兰伯特公司研制开发1997年上市，之后并入辉瑞公司自1998年以来取得了优异的业绩，成为当今世界增长最快的药品，连续三年名列全球畅销处方药第一位，2003年全球销售92.3亿美元，2004年高达108.6亿美元华纳-兰伯特公司的XXXXX在1999年9月获准中国申请药品行政保护，在国内由大连辉瑞生产销售目前，国内原北京红惠制药（现更名北京嘉林药业）已获得XXXXX及片剂产品的生产批文，天方药业研制开发XXXXX胶囊，于2005年9月29日获得新药证书和药品注册批件。

我公司立项仿制XXXXX片，规格与辉瑞制药（大连）有限公司的XXXXX相同，为：10mg/片3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药性状：白色至类白色结晶性粉末溶解性：XXXXX不溶于PH≤4的水溶液，能微溶于蒸馏水、PH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度微溶于乙醇，易溶于甲醇贮藏：遮光，密封保存有效期：48个月分子式：XXXXX分子量：XXXX化学名：XXXXXXXXXXXX英文名：Atorvastatin Calcium化学结构式：XXXXXXXXXXXX生产厂家：XXXXX批准文号：XXXXXX质量标准：药品注册标准YBH00262010原料检验：依据药品注册标准XXXX检测XXXX原料，有关物质图谱于参比制剂的有关物质图谱进行对比检测结果见原料检验报告书及有关物质检测图谱【1】图谱1检测结果分析：XXXXXXX原料的各项检测结果均符合规定，有关物质检测图谱中的杂质峰与参比制剂的杂质峰的保留时间一致其中有一个小杂质峰是参比制剂的有关物质检测图谱中没有的，经咨询专家认为，这个杂质峰不会影响到制剂的特性，该原料可以使用3.2.P.2.1.2 辅料XXXXXX片所用辅料与参比制剂的处方组成一致，辅料分别为：乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁，均为口服固体制剂常用辅料，规格为药用级，质量符合《中国药典》2010年版标准，用量均在常规用量范围内。

薄膜包衣预混剂（绿色系）执行国家食品药品监督管理局标准，标准号为：YBF00032009用量均在常规用量范围内XXXXX片辅料选择合理性分析见表3.2.P.2.1.2表3.2.P.2.1.2 XXXXX片辅料使用合理性分析种类用量所占处方比例是否在常规用量范围内是否适合给药途径影响制剂特性的性质乳糖80mg60%是是填充剂微晶纤维素25mg16.7%是是填充剂碳酸钙20mg6.7%是是填充剂交联羧甲基纤维素钠7.5mg5%是是崩解剂羟丙基纤维素6.0mg4%是是粘合剂聚山梨酯800.5mg0.3%是是表面活性剂硬脂酸镁0.5mg0.33%是是润滑剂纯化水70mg干燥时去除是是粘合剂溶剂 薄膜衣处方薄膜包衣预混剂4.5mg3%是是成膜性95%乙醇30mg包衣时去除是是溶剂纯化水11mg包衣时去除是是溶剂选择依据《药用辅料手册》【英】R.C.罗 【美】P.J.韦勒 编郑俊民 主译3.2.P.2.1.3 原辅料相容性研究 处方组成与参比制剂XXXX一致，不进行原辅料的相容性试验3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.1.1 参比制剂的选择依据及其处方信息：原研厂家的处方信息：经检索，查找到了关于处方组成的文献【2】文献资料2。

原文如下：inactive ingredients（非活性成分）：hypromellose（羟丙甲纤维素）， starch – maize（玉米淀粉）, crospovidone（交联聚维酮）, poloxamer（泊洛沙姆）, lactose（乳糖）, silica - colloidal anhydrous（二氧化硅胶体无水物）, magnesium stearate(硬脂酸镁), titanium dioxide（二氧化钛）, macrogol 6000（聚乙二醇6000） and carnauba wax（巴西棕榈蜡）.薄膜包衣材料为：欧巴代@-1-7040包衣预混剂（组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛）、西甲硅油采用以上辅料，通过处方用量筛选试验，制备出溶出曲线与XXXX相似，杂质数量小于XXXXX的XXXXX片3.2.P.2.2.1.2 对参比制剂的研究依据进口药品注册标准【3】文献资料3（XXXX）起草XXXX片质量标准草案，对质量标准草案中的检测方法进行方法学研究（研究过程见质量研究申报资料）后对“XXXX”进行质量检测根据检测结果分析“XXXX”的性状、溶出曲线、有关物质和含量等，为处方和工艺研究明确目标。

参比制剂的来源及质量检测结果见附表3.2.P.2.2.1.2表3.2.P.2.2.1.2 参比制剂的来源及质量检测结果 XXXXXXXXXXX品名XXXXX片规格10mg商品名XXXX批号95837039生产日期2009.07有效期至2012.06生产厂家 XXXXXX有限公司生产地址 质量检测执行标准性状本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色鉴别（1）供试品溶液所显主斑点的颜色与位置与对照品溶液主斑点相同2）供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰保留时间一致片重差异-2.7%～2.4%含量98.37%含量均匀度符合规定（A+1.8S=1.32）溶出度99.52%有关物质0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.09% 2.3倍峰：0%单杂：0.17% 总杂：1.0% 对映异构体0.13%检测日期2010.08.24～2010.09.12结果分析：性状检测结果表明：XXXX为薄膜衣片，片芯为白色。

平均片重检测结果表明：XXXX平均片重约为0.1526g/片溶出度检测结果表明：XXXX的溶出速度快有关物质检测结果表明：XXXX的杂质非常小含量均匀度检测结果表明：XXXX的含量均匀检测方法的方法学研究结果表明，XXXXX的进口药品注册标准的各项检测方法符合要求，以下XXXXX片的处方与工艺研究的样品采用该检测方法进行检测3.2.P.2.2.1.3 处方用量筛选试验3.2.P.2.2.1.3.1 片芯处方筛选试验采用XXXX的处方信息中的辅料，进行片芯处方筛选试验分别采用不同用量的乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、吐温80和硬脂酸镁的组合，设计3个处方，采用湿法制粒，检测外观、有关物质、溶出度以及含量，与XXXXX的质量检测结果对比分析，选择出合适的处方用量检测依据：XXXXX片质量标准草案检测结果：XXXXX片芯处方筛选试验结果见表3.2.P.2.2.1.3.1表3.2.P.2.2.1.3.1 XXXXX片芯处方筛选试验结果表试验批号20101117-120101117-220101117-3片芯处方乳糖微晶纤维素碳酸钙交联羧甲基纤维素钠7.5g7.5g7.5g羟丙基纤维素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0.5g0.5g0.5g硬脂酸镁0.5g0.5g0.5g批量1000片1000片1000片 质量检测检测结果外观白色片，片面光洁白色片，片面光洁白色片，片面光洁片种差异-1.1%～1.3%-0.9%～0.8%-0.6%～2.7%有关物质0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0单杂：0.17% 总杂：1.0% 0.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.18% 1.7倍峰：0.1% 1.9倍峰：0.12%2.3倍峰：0单杂：0.13% 总杂：1.18% 0.9倍峰：0.24% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0单杂：0.11% 总杂：0.98% 溶出度（%）77.8791.0299.66含量测定99.58%99.80%99.67%检测时间 2010.11.18～2010.11.19试验结果分析：处方1：片面光洁，溶出度比XXXX慢，淘汰此处方。

处方2：片面光洁，溶出度比XXXX稍微慢，淘汰此处方处方3：片面光洁，溶出度与XXXX接近，有关物质符合规定试验结论： 采用处方33.2.P.2.2.1.3.2 确定处方试验采用片芯处方用量筛选试验选择的处方，连续制备3批片芯，每批5000片，检测性状、含量、溶出度、有关物质等项，确定采用选择的处方是否能够制出符合要求的产品XXXXX片确定处方试验结果见表3.2.P.2.2.1.3.2表3.2.P.2.2.1.3.2 XXXXX片确定处方试验结果表试验批号20101121-120101121-220101121-3片芯处方乳糖微晶纤维素碳酸钙交联羧甲基纤维素钠羟丙基纤维素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0.5g0.5g0.5g硬脂酸镁0.5g0.5g0.5g批量5000片5000片5000片 质量检测检测结果外观白色片，片面光洁白色片，片面光洁白色片，片面光洁片种差异-0.7%～0.9%-0.7%～0.9%-0.7%～0.7%有关物质0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0单杂：0.17% 总杂：1.06% 0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.12% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0单杂：0.17% 总杂：1.04% 0.9倍峰：0.24% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.06% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0单杂：0.17% 总杂：0.99% 溶出度（%）符合规定符合规定符合规定含量测定99.98%99.90%99.87%检测时间 2010.11.22～2010.11.24结果分析：检测结果表明：三批样品的形状、有关物质、含量均匀度、溶出度、含量等均符合要求，与XXXXX没有明显差异。

结论：选定的处方可行3.2.P.2.2.1.3.3 薄膜包衣试验采用的胃溶性薄膜包衣预混剂是由北京英茂药业有限公司生产，具有目前国内独家经过国家食品药品监督管理局审批的薄膜包衣预混剂的批准文号（国药准字 F20090004）根据薄膜包衣预混剂的生产厂家介绍，用70%乙醇作为溶剂，配制固含量为11%的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣试验，片芯用确定处方试验的三批样品，考察包衣质量，确定包衣液是否适合XXXXX片薄膜包衣试验设计及结果见表3.2.P.2.2.1.3.3表3.2.P.2.2.1.3.3 XXXXX片薄膜包衣试验结果表试验批号20101125-120101125-220101125-3薄膜包衣处方包衣温度40℃包衣时间（分钟） 90包衣液喷速 5.6ml/min试制日期 2010.11.25 质量检查检测结果外观薄膜衣光洁完整，色泽均匀薄膜衣光洁完整，色泽均匀薄膜衣光洁完整，色泽均匀有关物质0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.11% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0单杂：0.16% 总杂：1.02% 0.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.09% 1.7倍峰：0.05% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0单杂：0.16% 总杂：0.94% 0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.119% 1.7倍峰：0.09% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0单杂：0.16% 总杂：1.03%溶出度（%）99.55100.13100.00检测时间 2010.11.26试验结果分析：制成的薄膜衣光洁完整，包衣液浓度合适。

试验结论：用70%乙醇配制浓度为11%的薄膜包衣预混剂溶液可行3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.2.2.1 有关物质检测薄膜包衣试验的三批样品的有关物质，检测结果与XXXX进行对比结果表明自研产品的杂质种类与杂质数量小于XXXXX，符合仿制药品的相关指导原则3.2.P.2.2.2.2 溶出曲线检测中试放大的一批样品的溶出曲线（四种溶出介质），检测结果与XXXXX进行对比结果表明自研XXXXX片在四种溶出介质中的溶出曲线与XXXXX的溶出曲线相似3.2.P.2.3 生产工艺开发3.2.P.2.3.1 工艺参数的选择试验根据处方研究选定的处方，分别采用不同的干混时间、湿混时间、制粒筛网目数、烘干温度、整粒筛网目数、总混时间、压片压力、包衣温度、泡罩包装温度等工艺参数，连续试制三批样品，对比检测各个工序的中间体的质量控制指标，选择出合适的工艺参数工艺参数选择试验设计及结果分别见表3.2.P.2.3.1-1和3.2.P.2.3.1-2表3.2.P.2.3.1-1 XXXXX片工艺参数选择试验方案试验批号20101127-120101127-220101127-3批量5000片5000片5000片处方XXXXX52.5g52.5g52.5g乳糖400g400g400g微晶纤维素125g125g125g碳酸钙100g100g100g交联羧甲基纤维素钠37.5g37.5g37.5g羟丙基纤维素30g30g30g聚山梨酯802.5g2.5g2.5g硬脂酸镁2.5g2.5g2.5g薄膜包衣预混剂140g140g140g工艺参数干混时间20分钟30分钟40分钟湿混时间20分钟30分钟40分钟制粒筛网16目18目20目烘干温度40℃，150分钟50℃，120分钟60℃，90分钟整粒筛网12目14目16目总混时间40分钟20分钟30分钟压片压力6kg7kg8kg包衣温度30℃40℃50℃铝塑温度加热板温度：100±10℃热合板温度：140±10℃加热板温度：100±10℃热合板温度：160±10℃加热板温度：100±10℃热合板温度：180±10℃试制日期 2010.11.27～2010.11.29表3.2.P.2.3.1-2 XXXXX片工艺参数选择试验检测结果样品来源检测项目检测结果20101127-120101127-220101127-3干混粉末外观色泽不均匀色泽均匀，无异物色泽均匀，无异物湿混制粒烘干整粒整粒均匀度有大颗粒颗粒均匀细粉变多总混混合均匀度（上中下左右5点取样测含量）（%）上中下左右上中下左右上中下左右6.336.316.456.486.335.935.836.436.446.286.396.286.106.016.36压片外观白色片，片面光洁白色片，片面光洁白色片，片面光洁片重差异-3.3%～3.6%-0.9%～1.7%-1.2%～1.7%脆碎度0.49%0.37%0.32%包薄膜衣外观有粘片现象薄膜衣完整光洁，色泽均匀薄膜衣完整光洁，色泽均匀溶出度（%）99.01100.1099.73有关物质0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.09% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0单杂：0.16% 总杂：1.08% 0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.12% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0单杂：0.18% 总杂：1.00% 0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.08%2.3倍峰：0单杂：0.17% 总杂：0.95% 含量（%）100.0399.37101.59对映异构体（%）0.170.170.18铝塑包装泡罩质量有密封不严的状况密封良好密封良好检测时间 2010.11.30～2010.12.02试验结果分析：从干混粉末和湿混软材的检查结果分析，选择干混30分钟、湿混30分钟；从颗粒均匀性检查结果分析，选择18目筛制粒；从颗粒的水分、有关物质检查结果分析，从节约能源提高效率考虑，选择60℃烘干90分钟；从颗粒均匀性检查结果分析，选择14目筛整粒；从总混后颗粒的含量均匀度检查结果分析，选择总混30分钟；从片芯的脆碎度检测结果分析，选择压力为7.0kg；从薄膜衣的外观检查结果分析，选择包衣温度为：40℃；从泡罩包装的的质量检查结果分析，选择上下加热板温度为100±10℃，热合板温度为160±10℃。

试验结论：选择以上分析中的工艺参数3.2.P.2.3.2 工艺重现性考察试验方法：采用选定的处方和工艺重复生产三批，每批5000片并检测考察处方、工艺是否有良好的重现性检测依据：XXXXX片质量标准草案检测结果：见表3.2.P.2.3.2-1及3.2.P.2.3.2-2 表3.2.P.2.3.2-1 XXXXX片工艺重现性中间体考察结果表 批号项目20101203-120101203-220101203-3主药及辅料总混压片考察包薄膜衣考察性状片面光洁，色泽均匀片面光洁，色泽均匀片面光洁，色泽均匀表3.2.P.2.3.2-2 XXXXX片工艺重现性成品考察结果表 批号项目20101203-120101203-220101203-3成品考察项目性状薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色鉴别（1）供试品斑点的颜色与位置与对照品溶液主斑点相同2）供试品与对照品主峰保留时间一致1）供试品斑点的颜色与位置与对照品溶液主斑点相同2）供试品与对照品主峰保留时间一致1）供试品斑点的颜色与位置与对照品溶液主斑点相同。

2）供试品与对照品主峰保留时间一致崩解时限（min）1.51.01.5含量均匀度（A+1.80S）2.512.082.02含量（%）100.0599.8699.56异构体（%）0.130.160.17有关物质（%）0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.08%2.3倍峰：0单杂：0.16% 总杂：0.92%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.11% 1.9倍峰：0.15%2.3倍峰：0单杂：0.14% 总杂：1.13%0.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0单杂：0.136% 总杂：1.02%溶出度（%）99.81100.1899.81检测时间2010.12.06～2010.12.09 试验结果分析及结论：检测结果表明，本品处方设计及工艺条件基本合理，工艺可行，可以制备出质量均一的产品。

3.2.P.2.3.3 制剂稳定性评价选择工艺重现性一批样品进行制剂稳定性评价的考察，重点考察其性状、含量、溶出度、有关物质等项试验结果见表3.2. P.2.3.3表3.2. P.2.3.3 制剂稳定性评价试验结果项目样品5天10天高温性状20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色含量20101203-1100.85%100.72%有关物质20101203-10.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.21% 1.7倍峰：0.10% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0单杂：0.15% 总杂：1.11%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.20% 1.7倍峰：0.09% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0单杂：0.14% 总杂：1.09%溶出度20101203-199.60%99.41%高湿性状20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色含量20101203-1100.13%100.01%有关物质20101203-10.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.09% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0单杂：0.16% 总杂：1.11%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0单杂：0.15% 总杂：1.09%溶出度20101203-199.91%99.72%光照性状20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色含量20101203-199.77%99.48%有关物质20101203-10.9倍峰：0.29% 1.3倍峰：0.07% 1.7倍峰：0.19% 1.9倍峰：0.14%2.3倍峰：0.03%单杂：0.14% 总杂：1.35%0.9倍峰：0.31% 1.3倍峰：0.087% 1.7倍峰：0.24% 1.9倍峰：0.18%2.3倍峰：0单杂：0.14% 总杂：1.5%溶出度20101203-199.78%99.60%检测日期2010.12.12～2010.12.132010.12.17～2010.12.18XXXX检测项目结果性状薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色含量98.37%溶出度99.52%有关物质0.9倍峰：0.25% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.11% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0单杂：0.10% 总杂：0.81%试验结果分析及结论：各项考察指标与0天比较均无明显变化并与XXXX相似，说明选定的处方可行。

3.2.P.2.3.4 三批中试放大试验采用处方筛选和工艺研究确定的处方与工艺，中试放大三批，每批5万片依据质量标准草案检测三批中试样品，与XXXXX的各项检测结果进行对比三批中试投料量、工艺参数见表3.2.P.2.3.4-1表3.2.P.2.3.4-1 XXXXX片三批中试投料量及工艺参数表试验批号201012012010120220101203批量50000片50000片50000片处方95%乙醇8.35kg8.35kg8.35kg纯化水2.98kg2.98kg2.98kg工艺参数混合时间干混30分钟湿混30分钟干混30分钟湿混30分钟干混30分钟湿混30分钟制粒筛网目数18目18目18目烘干温度、时间60℃，90分钟60℃，90分钟60℃，90分钟整粒筛网目数14目14目14目总混时间30分钟30分钟30分钟压片压力7kg7kg7kg包衣温度40℃40℃40℃锅旋转4转/分4转/分4转/分喷浆时间150分钟150分钟150分钟成品数量（片）468904766748270收率93.8%95.3%96.5%生产日期2010.12.21～12.232010.12.22～12.242010.12.23～12.25三批中试质量检测结果见表3.2.P.2.3.4-2表3.2.P.2.3.4-2 XXXXXX片三批中试质量检测结果表试验批号201012012010120220101203有关物质0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.07% 1.7倍峰：0.10% 1.9倍峰：0%2.3倍峰：0单杂：0.15% 总杂：0.67%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.06% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0%2.3倍峰：0单杂：0.14% 总杂：0.62%0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.07% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0%2.3倍峰：0单杂：0.14% 总杂：0.69%溶出度99.91%100.11%100.17%溶出曲线水与XXXX一致与XXXX一致与XXXX一致PH=3.8醋酸盐缓冲液与XXXX一致与XXXX一致与XXXX一致PH=1.0盐酸溶液与XXXX一致与XXXX一致与XXXX一致PH=6.8磷酸盐缓冲液与XXXX一致与XXXX一致与XXXX一致含量测定100.43%100.80%100.24%微生物限度符合规定符合规定符合规定检测时间 2010.12.25～2011.01.13试验结果分析：含量均匀度检测结果表明：三批中试样品的质量均一。

有关物质检测结果表明：三批中试样品的杂质数量小于XXXX溶出曲线检测结果表明：三批中试样品在四种溶出介质中的溶出曲线与XXX相似试验结论：该处方和工艺可行3.2.P.2.3.5 工艺研究中的主要变更及其相关的支持性验证研究 工艺重现性生产设备见附表3.2.P.2.3.5-1，中试设备和工艺重现性设备有所改变，中试生产设备见附表3.2.P.2.3.5-2表3.2.P.2.3.5-1 XXXXX片工艺重现性生产设备表设备编号设备名称型号生产能力生产厂家XXXX槽型混合机CH-505-30kg/次XXXXXXXX摇摆式颗粒剂WK-9040 kg/次XXXXXXXX热风循环烘箱1015 kg/次XXXXXXXX旋转式压片机ZP-193—6万片/小时XXXXXXXXXXX式糖衣机BY-405 kg/次XXXXXXXX温控包衣机BYG-4-------XXXX表3.2.P.2.3.5-2 XXXXX片中试生产设备表设备编号设备名称型号生产能力生产厂家XXXX槽型混合机CH-505-30kg/次XXXXXXXX摇摆式颗粒剂YK-9040 kg/次XXXXXXXX热风循环烘箱1015 kg/次XXXXXXXX旋转式压片机ZP-193—6万片/小时XXXXXXXXXXX式糖衣机BY-405 kg/次XXXXXXXX温控包衣机BYG-4-------XXXXXXXXX自动泡罩包装机DPP-250D5-10万片/小时XXXX结论：工艺重现性试制和中试生产所用的混合设备、制粒设备、干燥设备、薄膜包衣的设备有所改变，因此，制备工艺参数也发生了改变。

工艺重现性批量为：5000片，中试生产扩大为5万片，中试生产过程如下：第一步：称取处方量的XXXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠，加到CH-50型槽型混合机中，混合30分钟第二步：粘合剂的配制：量取处方量50%的纯化水加热至70～80℃，称取处方量的羟丙基纤维素，加入热水，边加边搅拌，加入剩余的纯化水，加入聚山梨酯80，搅拌均匀第三步：分次加入配制好的黏合剂制粒第四步：干燥整粒后加入处方量的硬脂酸镁，用三维混合机进行总混，测定中间体含量，压片、包薄膜衣即得同法制得后两批产品制备过程及结果见表3.2.P.2.3.4-1、表3.2.P.2.3.4-2结果分析：以上中试产品按自拟的XXXX片质量标准及中间体半成品检验标准检验，结果均符合规定，（详见资料：1010号药学研究资料说明本品制备工艺稳定可行，质量可控，适合工业化生产工艺研究代表性批次汇总见表3.2.P.2.3.5-3表3.2.P.2.3.5-3 XXXXX片工艺研究代表性批次汇总表批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质溶出度3.2.P.2.4 包装材料/容器（1）包装材料、来源及相关证明文件：项目包装容器配件包材类型双铝包装无包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号（2）包材选择依据被仿制样品XXXX的包装为双铝包装，我们选择XXXXX片的内包装材料也为双铝，有避光和防潮的作用，与XXXXX的内包装材质相同，双铝包装密封性好，携带方便。

3）所选用包材进行的支持性研究 不适用3.2.P.2.5 相容性 不适用3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商企业名称：XXXXXX地址：XXXXX电话：0371-2697556传真：0371-26975563.2.P.3.2 批处方XXXXXX片批处方见表3.2.P.3.2表3.2.P.3.2 XXXXXX片批处方（10万片）成份用量是否过量加入作用执行标准3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.3.1 工艺流程图XXXXXX，此处为制剂生产的整个流程图此处暂略生产工艺流程图3.2.P.3.3.2 工艺描述（1）称量：称取处方量的XXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁2）粘合剂配制：量取处方量50%的纯化水加热至70～80℃，称取处方量的羟丙基纤维素，加入热水，边加边搅拌，加入剩余的纯化水，加入聚山梨酯80，搅拌均匀3）制软材将称好的XXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠，加到槽型混合机中，混合30分钟边搅拌边喷入制备好的粘合剂，加完后继续搅拌30分钟4）制粒装上18目筛网，用摇摆式颗粒剂制粒。

5）烘干将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60℃烘干90分钟6）整粒 装上14目筛网，用摇摆式颗粒剂整粒7）总混 将颗粒加入三维运动混合机中，加入硬脂酸镁，混合30分钟8）压片装上4*10mm异形冲，调整片重至0.145～0.155g；调整压力至6～8kg，开始压片9）配制包衣液 在配制罐中加入称量好的95%乙醇和纯化水，配制70%乙醇溶液，启动搅拌机，使液面刚好形成漩涡为宜将包衣粉平稳撒在漩涡液面上，加料完毕，再持续搅拌45分钟，用120目筛网过滤10）包薄膜衣将片芯投入包衣锅内，开启热风机，使片芯预热约10分钟，开启喷枪，调整雾化压力，使包衣液呈雾化状态喷洒在片芯上没保持出风温度在40℃左右，直至薄膜衣完整11）泡罩包装用铝塑泡罩包装机双铝泡罩包装，7片/板或14片/板12）外包装纸盒1板/盒，1张说明书/盒；封条：10盒/条装箱：20条/箱3.2.P.3.3.3 主要的生产设备XXXX片主要的生产设备一览表设备名称规格型号产量生产厂家槽型混合机CH-505-30kg/次泰州市天泰制药机械厂摇摆式颗粒剂YK-9040 kg/次XXXX热风循环烘箱1015 kg/次XXXX旋转式压片机ZP-193—6万片/小时XXXXXXX式糖衣机BY-405 kg/次XXXX温控包衣机BYG-4-------XXXX自动泡罩包装机DPP-250D5-10万片/小时XXXX43S喷码机XXXXXXXXXXXXXX3.2.P.3.3.4 大生产的拟定规模 XXXXX片注册批规模为5万片，拟定大声规模50万片，即注册批生产规模的十倍。

3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 XXXXX片关键步骤及工艺参数控制范围见附表3.2.P.3.4-1支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性的研究结果见表3.2.P.3.5 工艺验证和评价 XXXXX片关键步骤及工艺参数控制范围见附表3.2.P.3.4-1表3.2.P.3.4-1 XXXXX片关键步骤工艺参数及控制范围表工序工艺参数监控方法控制标准频次过筛筛网目数复核80目1次/批混合时间计时干混30分钟，湿混30分钟1次/批制粒筛网目数复核18目1次/批烘干温度显示值60±5℃1次/30分钟时间计时90分钟1次/批整粒筛网目数复核14目1次/批总混时间计时30分钟1次/批压片压力设定6～8kg1次/批包衣热风温度显示值40±5℃1次/30分钟包衣锅转速设定4转/分钟1次/批泡罩包装上加热板温度显示值100±10℃1次/30分钟下加热板温度显示值100±10℃1次/30分钟热合板温度显示值160±10℃1次/30分钟XXXXX片中间体的质量控制标准见表3.2.P.3.4-2表3.2.P.3.4-2 XXXXX片中间体的质量控制标准样品取样方法项目检测仪器及方法控制标准烘干在烘箱中取样水分快速水分测定法3——5%总混在中转站取样含量HPLC压片在中转站取样外观目测片面平整光洁、无麻点，无卷边、无裂片片重差异电子天平称重≤±5.0%脆碎度脆碎度检查法减失重量≤1.0%包薄膜衣从凉片的不同地方取样外观目测色泽均匀、外观光洁、完整增重电子天平称量约3.0%成品包装后取样性状目测薄膜衣片，除去薄膜衣片后显白色含量均匀度紫外分光光度法符合规定有关物质HPLC单杂质≤0.2%总杂质≤1.0%溶出度溶出度检测仪15分钟含量HPLC95%—105%微生物限度微生物限度检查法细菌数≤500个/g；霉菌数≤50个/g；大肠埃希菌：不得检出。

3.2.P.3.5 工艺验证和评价在三批中试样品6个月的加速和长期稳定性试验考察后，进行三批工艺验证试验，工艺验证和评价见附件3.2.P.3.5中的工艺验证方案、工艺验证报告和批生产记录检测依据：XXXXX片质量标准草案 检测结果：XXXXX片工艺验证检测结果见表3.2.P.3.5-1；三批工艺验证成品检测结果见表3.2.P.3.5-2表3.2.P.3.5-1 XXXXX片工艺验证检测结果表样品来源检测项目检测结果201104012011040220110403烘干水分3.85%4.16%3.91%整粒整粒均匀度颗粒均匀颗粒均匀颗粒均匀总混混合均匀度（上中下左右5点取样测含量）（%）上中下左右上中下左右上中下左右6.336.316.456.486.335.935.836.436.446.286.396.286.106.016.36平均6.316.256.36压片外观白色片，片面光洁，完整色泽均匀白色片，片面光洁，完整色泽均匀白色片，片面光洁，完整色泽均匀片重差异-2.3%～3.6%-1.9%～1.7%-1.2%～1.7%脆碎度0.39%0.37%0.32%包薄膜衣外观薄膜衣完整光洁，色泽均匀薄膜衣完整光洁，色泽均匀薄膜衣完整光洁，色泽均匀泡罩包装泡罩质量密封良好密封良好密封良好检测时间 2011.04.10～2011.04.14表3.2.P.3.5-2 三批工艺验证成品检测结果表试验批号201104012011040220110403批量50000片50000片50000片性状薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色鉴别（1）呈正反应（2）符合规定（1）呈正反应（2）符合规定（1）呈正反应（2）符合规定含量均匀度符合规定符合规定符合规定有关物质0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.13% 1.9倍峰：0.16%2.3倍峰：0。