药品生产质量管理要素

药品生产质量管理要素u中国大冢制药有限公司 李量WHO对药品生产企业的分类u病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错u反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作题的时候我们都做大量的工作u前瞻型公司：前瞻型公司：我们积极应对自己存在的问题并积我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施极采取措施u自觉型公司：符合药品自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们对于我们来讲是我们日常的生活方式日常的生活方式学习新版GMP的感受质量管理体系建设；风险管理；持续改进；向国际标准看齐；提供信任“所有行动都要有记录，没有记录的行动就没有行动”；人员与培训；时间紧迫质量管理体系ISO9001 需要证实其有能力稳定地提供满足顾客和适用法规要求的产品；通过体系的有效应用，包括持续改进体系的过程以及保证符合顾客与适用的法定要求，旨在增强顾客满意ICH Q10 建立、实施和维护一个体系，使得销售的产品具有满足病患、健康保健专家、管制部门（包括符合管制文件）和客户要求的质量属性2010版GMP 第二条企业应当建立药品质量管理体系。

该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品质量体系的要素QMS验证管理验证管理偏差管理偏差管理变更控制变更控制CAPA风险管理风险管理年度回顾年度回顾供应商管理供应商管理文件管理文件管理培训管理培训管理过程控制过程控制投诉、不良投诉、不良反应、召回反应、召回自检自检风险管理中国大冢制药有限公司中国大冢制药有限公司2010版GMP 对质量风险管理的要求u第四节质量风险管理u第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程u第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量u第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应风险u所有类型和规模的组织都面临内部和外部因素的影响，使得它不能确定是否及何时实现其目标这种对一个组织的目标影响的不确定性既是“风险”。

ISO 31000）u“风险”是危害发生的可能性和严重性ICH Q9）风险种类u企业面临的风险：u 市场风险u 产品风险u 经营风险u 投资风险u 外汇风险u 人事风险u体制风险u并购风险u自然灾害风险u公关风险u政策风险u外交风险风险的处置办法u回避风险u 风险过大时u减少风险u 无法回避，力求减少u接受风险u 量力而行，承担风险u转移风险风险回顾风险回顾 风险信息的交流风险信息的交流 风险评估风险评估风险评价风险评价不接受不接受风险控制风险控制风险分析风险分析风险消减风险消减风险识别风险识别事件的回顾事件的回顾风险的接受风险的接受开始风险管理程序开始风险管理程序风险管理的结果风险管理的结果风险评估的工具风险评估的工具 ICH Q9ISO 31000 沟通与协商沟通与协商监视与回顾监视与回顾环境建设环境建设风险识别风险识别风险分析风险分析风险评价风险评价风险处理风险处理风险评估风险评估流程流程指令与承诺指令与承诺设计风险设计风险管理的框架管理的框架对框架进行对框架进行监视与回顾监视与回顾实施风险实施风险管理管理对框架对框架持续改进持续改进框架框架15 constant ratios死亡事件重大事故轻微事故经验教训夯实金字塔基础是解决金字塔顶部问题最有效的方式风险管理u 风险管理 风险排除质量风险管理是在整个产品生命周期内对药品的质量风险进质量风险管理是在整个产品生命周期内对药品的质量风险进行评估、控制，交流和审核的系统。

行评估、控制，交流和审核的系统ICH Q9）质量风险管理 风险识别+风险分析+风险评估+控制风险=风险管理确认发生的可能性和后果计算风险的大小对其采取一些措施识别可能发生的错误进行质量风险管理u管理框架u 建立风险评估小组、工作流程u人力资源u 专业技术人员库u培训u 提高专业知识与风险意识及风险工具的使用工作流程风险识别（风险点）u根据依据无菌制剂的特点重点关注防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污染u 厂房u 设备u 生产工艺u 无菌检查u 物料和中间产品u 人员厂房u厂房设计、布局和建造u关键操作区的空气流向u洁净区的压差及压差梯度u洁净区的清洁和消毒u环境监控（包括动态监控）uHVAC系统的维护和监控设备u生产、清洁、消毒或灭菌的适应性u布置和安装u关键参数控制和记录仪表的校准u设备的确认、维护和维修u设备的清洁、消毒或灭菌u设备验证生产用水u 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应确保供水达到质量标准u水系统的运行能力u注射用水的生产、贮存和分配方式与生产相适应u水系统验证生产工艺（1）u配制工序u操作区的设置和洁净度级别u配制设备的选型u称量操作u称量记录u防止污染和交叉污染的措施生产工艺（2）u过滤工序u过滤器的安装位置u过滤器的相关信息u过滤器完整性试验的方法u过滤前后的完整性试验和记录u过滤器的更换、消毒或灭菌u发现过滤器出问题后的处理生产工艺（3）u（无菌）灌装工序u关键操作区和生产设备u（无菌）灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理u生产用气体u人员的无菌操作u装量控制u培养基模拟灌装验证u检验样品的取样生产工艺（4）u灭菌工序u待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量u灭菌工艺条件u灭菌设备 关键控制参数的控制和记录仪表的校准 设备维护和维修u灭菌的记录u灭菌工艺的验证u无菌检验样品的取样无菌检验u无菌室及环境监控u取样计划u取样量和检验量u培养基和菌种管理u无菌检验方法及验证u样品表面消毒处理u阳性检验结果的调查和处理物料u质量标准u取样和检验u保管u供应商管理与审计u供应商的变更中间产品的质量控制u无菌药品应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况。

u已配制的中间产品含量检测u澄清度检查u可见异物检查人员u人员的培训u人员的卫生u体检档案和汇总u洁净区内人员的工作服及穿着u无菌操作31风险分析u风险分析是对已识别危害的相关风险的估计，是对危害发生的可能性和严重性的定性或定量规程u 风险是危害发生几率和严重程度的综合u 风险=几率 严重程度u 风险=(P S)u风险评估：基本的人类本能因此，受人类主观性和可变性影响u风险评估方法u严谨、系统化u有记录(并由此可进行审核)u据此采取措施风险评估 风险控制u包括为了降低和/或接受风险所做的决定目的是将风险降低到一个可接受的水平u重点：u风险是否在可接受水平上？u如何在利益、风险和资源上达到平衡？u控制已知风险时新的风险是否会出现？定期回顾u将风险管理看作一个持续的质量管理的过程u运用相关知识与信息对风险评估进行回顾分析，以期不断完善案例：uQRM计划的一般格式 日期、起草人（一般为本次风评组织者）目的、范围、职责：QA、相关部门 小组成员简介 过程要求：记录、报告、CAPA 风险因素寻找和判定要求 风险因素严重程度评定表 风险分析工具确定 风险控制措施 风险对策评价 风险管理报告。