肿瘤靶向治疗药——尼妥珠单抗介绍

尼妥珠单抗尼妥珠单抗人源化的抗人源化的抗-EGFR单克隆抗体单克隆抗体肿瘤靶向治疗的新突破肿瘤靶向治疗的新突破古巴分子免疫中心古巴分子免疫中心2008.8.29提 纲 尼妥珠单抗的介绍和其靶点尼妥珠单抗的介绍和其靶点EGFR尼妥珠单抗的基础研究尼妥珠单抗的基础研究尼妥珠单抗的全球战略尼妥珠单抗的全球战略EGF（生长因子）疫苗生长因子）疫苗 EGFR 是是HER家族的一个成员家族的一个成员尼妥珠单抗的靶向分子EGFRErbB-1HER1EGFRErbB-2HER2neuErbB-3HER3ErbB-4HER4EGFTGF-EpiregulinBetacellulinHB-EGFHeregulinsNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinTKTKTK尼妥珠单抗的靶向分子EGFRC胞外配体结合区TK激酶区跨膜区NTKEGFR：癌基因癌基因c-erbB1的表达的表达产物产物I 型受体酪氨酸激酶跨型受体酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，分子量膜糖蛋白，分子量 170KDEGFR 广泛的存在于哺乳动物正常上皮细广泛的存在于哺乳动物正常上皮细胞表面，除了造血系统细胞，几乎所有组织胞表面，除了造血系统细胞，几乎所有组织的细胞都有的细胞都有EGFR表达。

大约每个细胞有表达大约每个细胞有50,000到到100,000个个EGFR，EGFR和其配体在和其配体在细胞周期，血管发生，细胞增殖，分化和存细胞周期，血管发生，细胞增殖，分化和存活方面起了极其重要的作用活方面起了极其重要的作用放射性配体结合分析证明许多种肿瘤细胞过放射性配体结合分析证明许多种肿瘤细胞过表达表达EGFR，如结直肠癌，头颈部癌，非小细如结直肠癌，头颈部癌，非小细胞肺癌等，其胞肺癌等，其EGFR数量多达数量多达1,000,000 到到3,000,000EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因子，其过表达意味着不良的预后主要促进因子，其过表达意味着不良的预后 5 5肺癌肺癌(NSCLC)结直肠癌结直肠癌头颈部肿瘤头颈部肿瘤(SCCHN)肿瘤类型%结直肠癌 7289头颈部癌 95100肺癌(NSCLC)4080乳腺癌 1491卵巢癌 3570肾癌 5090EGFr在实体瘤中的表达EGFR在多种实体肿瘤中都有表达Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337345;Grandis et al.Cancer 1996;78:12841292;Salomon et al.Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232;Walker&Dearing.Breast Cancer Res Treat 1999;53:167176;Folprecht et al.ASCO 2004(Abstract#283).肿 瘤 治 疗 的 单 克 隆 抗 体 药物药物靶点靶点 抗体种类抗体种类 批准的适应症批准的适应症年份年份Rituximab 美罗华(Rituxan)CD20Chimeric,unconjugatedNon-Hodgkins lymphoma,Rheumatoid Arthritis1997Trastuzumab赫赛汀(Herceptin)HER2/neuHumanized,unconjugatedBreast cancer with HER2/neuOverexpression(1998)1998Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg)吉姆单抗CD33 Humanized,toxin conjugate(calicheamicin)Acute myeloid leukemia 2000Alemtuzumab(Campath)阿仑单抗CD52 Humanized,unconjugatedChronic lymphocytic leukemia 200190Y-Ibritumomab tiuxetan(Zevalin)CD20Murine,radioisotopeConjugate(yttrium-90)Non-Hodgkins lymphoma 2002131I-Tositumomab(Bexxar)托西莫单抗CD20Murine,radioisotopeConjugate(iodine-131)Non-Hodgkins lymphoma 2003Bevacizumab 贝伐单抗(Avastin)VEGFHumanized,unconjugatedColorectal cancer,Non-Small Cell Lung Breast cancer200420062008Cetuximab 西妥昔单抗(Erbitux)EGFRChimeric,unconjugatedColorectal,Head and Neck 20042006Nimotuzumab尼妥珠单抗尼妥珠单抗(CIMAher)EGFRHumanized,unconjugatedHead and Neck Glioma20052007Panitumumab(Vectibix)EGFRHuman,unconjugatedColorectal 2006尼妥珠单抗是针对尼妥珠单抗是针对EGFR的单克隆抗体，它能同的单克隆抗体，它能同EGFR的细胞外片段的的细胞外片段的3A抗原表位相结合，竞争性抗原表位相结合，竞争性的阻断配体同的阻断配体同EGFR的结合，抑制胞内部分的的结合，抑制胞内部分的EGFR酪氨酸激酶的活性酪氨酸激酶的活性 IgG1型，分子量型，分子量150KD高度人源化：高度人源化：95激发激发ADCC和和CDC效应抑制肿瘤细胞效应抑制肿瘤细胞比内源性配体更高的亲和力比内源性配体更高的亲和力(Kd=10-9)Nimotuzumab泰欣生是中国生产的第泰欣生是中国生产的第一个人源化单克隆抗体一个人源化单克隆抗体Nimotuzumab（尼妥珠单抗）泰欣生泰欣生泰欣生泰欣生尼 妥 珠 单 抗 的 机 理Nimotuzumab免疫原性/HAMA鼠鼠源性抗体源性抗体人源化的单克隆抗体人源化的单克隆抗体 5%/95%嵌合性的单克隆抗体30%/70%人类人类的的抗体抗体High Low第一个特性：高度的人源化尼妥珠单抗有相对中等度的亲和力，和肿瘤组织具有较高的选择性 尼妥珠单抗和尼妥珠单抗和EGFREGFR间的解离常数间的解离常数是是1010-9-9M M，处于有利于抗体结合处于有利于抗体结合肿瘤组织的窗口范围，使用更低肿瘤组织的窗口范围，使用更低的剂量能获得同其他单抗相同的的剂量能获得同其他单抗相同的治疗作用，同时很少导致皮肤毒治疗作用，同时很少导致皮肤毒性反应如痤疮样皮疹和结膜炎等性反应如痤疮样皮疹和结膜炎等 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY(2004)22:1646-1654 第二个特性：高度的选择性第三个特性：长的半衰期第三个特性：长的半衰期人血清尼妥珠单抗的半数清除时间(T1/2)尼妥珠单抗的体外试验尼妥珠单抗的体外试验抑制肿瘤细胞增生的研究抑制肿瘤细胞增生的研究抑制肿瘤细胞血管生成抑制肿瘤细胞血管生成 抑制细胞周期：抑制细胞周期：G1期期Int.Journal Of Cancer 101:567-575,2002单抗浓度（g/ml）尼妥珠单抗的体外试验尼妥珠单抗的体外试验抑制肿瘤细胞增生的研究48小时内对A431细胞株增生的抑制（%）单抗的浓度(g/mL)h-R3C22510040.321.174 39.5850.445抑制肿瘤细胞的血管生成尼妥珠单抗处理后，A431细胞株中VEGF 蛋白受抑制尼妥珠单抗下调A431细胞株VEGF表达Int.Journal Of Cancer 101:567-575,2002尼妥珠单抗的体内研究尼妥珠单抗的体内研究 抑制细胞周期：G1 期Control Nimotuzumab流式细胞仪分析显示尼妥珠单抗处理A431细胞株后，S期细胞下降，并有G1期阻滞Int.Journal Of Cancer 101:567-575,2002尼妥珠单抗的体外研究尼妥珠单抗的体内试验尼妥珠单抗的体内试验EGFR抗体对抗体对A431荷瘤鼠的短期试验荷瘤鼠的短期试验h-R3，m-R3 和和 C225抗体对抗体对A431荷瘤荷瘤SCID鼠长期试验鼠长期试验增加肿瘤细胞凋亡增加肿瘤细胞凋亡EGFR抗体对抗体对A431荷瘤鼠肿瘤的抑制效应荷瘤鼠肿瘤的抑制效应小鼠在用A431细胞造模(5106 细胞/每鼠)后10天进行分组、处理，剂量为每48小时1mg，总共4次。

肿瘤体积（mm3）天Int.Journal Of Cancer 101:567-575,2002EGFR抗体对抗体对A431荷瘤鼠的短期试验荷瘤鼠的短期试验h-R3，m-R3和和 C225对对A431荷瘤荷瘤SCID鼠肿瘤的长期抑制鼠肿瘤的长期抑制效应效应:小鼠在用A431细胞造模后8天进行分组、处理，剂量为每48小时1mg 或0.25mg，总共8次肿瘤体积（mm3）天Int.Journal Of Cancer 101:567-575,2002EGFR抗体对抗体对A431荷瘤荷瘤SCID鼠长期试验的抑制鼠长期试验的抑制效应效应8次注射后，小鼠的肿瘤已消失，因此给药终止次注射后，小鼠的肿瘤已消失，因此给药终止治疗组中给药最后治疗组中给药最后2周仍有肿瘤的小鼠，肿瘤体积持续缩小周仍有肿瘤的小鼠，肿瘤体积持续缩小就每只小鼠而言，高剂量能产生更好的抗肿瘤效果就每只小鼠而言，高剂量能产生更好的抗肿瘤效果接受接受1mg的的h-R3,m-R3 或或 C-225治疗的小鼠在首次注射的治疗的小鼠在首次注射的22天内肿瘤基本消失天内肿瘤基本消失.3个低剂量治疗组，个低剂量治疗组，5只小鼠中有只小鼠中有4只在只在8次注射后肿瘤基本消次注射后肿瘤基本消失，每组都有失，每组都有1只还带有小的肿瘤只还带有小的肿瘤提高了肿瘤细胞的凋亡提高了肿瘤细胞的凋亡抗体治疗组凋亡指数大约是对照组的抗体治疗组凋亡指数大约是对照组的5倍倍治疗组治疗组凋亡指数凋亡指数对照（对照（PBS）1.9 0.4h-R39 0.4C2259.3 1.0抗抗EGFR抗体治疗后凋亡的体内研究抗体治疗后凋亡的体内研究CIM-BPL国际合作网络国际合作网络日本日本Clinical trials Anti EGFR Antibody加拿大加拿大Clinical trialsantiEGFR AntibodyPreclinical researchHER-vaccine瑞典和挪威瑞典和挪威Molecular structures Antibodies英国英国UCL:Viral vectorsOxford:N-glycolylated gangliosides德国德国Clinical trials AntiEGFR Antibody IL-2 and Treg法国和瑞士法国和瑞士Natural AntibodiesCell death mechanisms意大利意大利Mieloid Suppressor CellsIdiotypic networks葡萄牙和荷兰葡萄牙和荷兰Mathematical Moldels 马来西亚马来西亚Clinical trials of EGF vaccine印度印度Clinical Trials Anti-EGFR antibodyAnti CD6 AntibodyEGF vaccines阿根廷阿根廷Ganglioside vaccinesAIDSExperimental therapeuticcombinations巴西巴西New fermentation technologiesand culture mediaClinical trials anti RGFAntibody and Ganglioside Vaccines韩国韩国Clinical TrialsAnti EGFR Antibody印尼印尼Clinical Trials anti EGFR AntibodyAnd Ganglioside Vaccines尼妥珠单抗尼妥珠单抗:全球临床战略全球临床战略脑肿瘤:在欧洲已进入适应症在欧洲和北美正进行临床试验胰腺癌在欧洲正进行临床试验头颈部肿瘤在印尼和新加坡正进行临床试验肺癌在印度正进行临床试验消化道肿瘤一线治疗食道癌：巴西正进行临床试验古巴已出初步结果在日本由Daiichi公司申报了首个适应症前列腺癌在古巴进行临床试验将将将将晚期肿瘤转变为一个慢性疾病晚期肿瘤转变为一个慢性疾病?肿瘤疫苗肿瘤疫苗?单克隆抗体单克隆抗体被诊断的水平被诊断的水平肿瘤负荷肿瘤负荷终末期肿瘤终末期肿瘤复发复发复发复发诊断诊断DFI肿瘤进展肿瘤进展完全或部分缓解完全或部分缓解Attacktreatment1st line treatment of the advanced diseaseCIMAvax-EGFEGFEGFR无信号无信号我们的肿瘤疫苗是如何起作用的？EGF 疫疫苗苗抗抗EGF的的免疫反应免疫反应使肿瘤生长停止使肿瘤生长停止EGF 血清浓度抗 EGF 抗体在临床方面我们已经取得的成果在临床方面我们已经取得的成果.(1995-2008)在古巴完成了在古巴完成了5个个12期的临床试验期的临床试验 在古巴、加拿大和英国完成了两个在古巴、加拿大和英国完成了两个2期临床试验期临床试验 一项一项III期临床试验正在古巴进行期临床试验正在古巴进行 一项一项23期的临床试验正在马来西亚进行期的临床试验正在马来西亚进行超过超过500例晚期肿例晚期肿瘤病人接受了瘤病人接受了EGF疫苗治疗疫苗治疗 建立起免疫反应建立起免疫反应 安全安全 延长患者生存时间延长患者生存时间 良好的生活质量良好的生活质量对所有对所有EGF疫苗治疗进展期非小细胞肺癌患疫苗治疗进展期非小细胞肺癌患者的者的I-II期临床试验资料的汇总分析期临床试验资料的汇总分析所有疫苗治疗的病人较同期历史对照存活时间显著为长所有疫苗治疗的病人较同期历史对照存活时间显著为长疫苗治疗组（疫苗治疗组（n83）平均：平均：9.83月月中位：中位：8月月同期对照（同期对照（n163）平均：平均：6.2 月月中位：中位：4.1 月月Log rank检验：检验：p0.0001G.Gonzlez et al:human Vaccines3:1,8-13,2007EGF疫苗治疗前疫苗治疗前EGF 疫苗治疗后疫苗治疗后在一些接受疫苗治疗的患者中观察到完全缓解在一些接受疫苗治疗的患者中观察到完全缓解和长期的稳定和长期的稳定疫苗治疗组患者生存时间显著长于对照组疫苗治疗组患者生存时间显著长于对照组的患者的患者Log Rank 检验检验:p=0,0124分组分组平均生存时平均生存时间间(月月)中位生存中位生存(月月)疫苗组疫苗组18.5311.47对照组对照组7.555.33接受疫苗化疗疫苗续贯治疗的接受疫苗化疗疫苗续贯治疗的IIIb或或IV期期非小细胞肺癌患者的生存优于报道的其他治疗非小细胞肺癌患者的生存优于报道的其他治疗方法方法1 年生存率年生存率 70%两项在古巴、加拿大英国完成的两项在古巴、加拿大英国完成的II期试验期试验当前当前EGFEGF疫苗的临床和注册现状疫苗的临床和注册现状(商业名商业名 CIMAVAX EGF)CIMAVAX EGF)临床试验临床试验国家国家状态状态非小细胞肺癌非小细胞肺癌12期临床期临床（疫苗（疫苗-化疗化疗-疫苗）疫苗）古巴古巴进行中进行中非小细胞肺癌非小细胞肺癌3期临床期临床古巴古巴进行中进行中非小细胞肺癌非小细胞肺癌2期临床期临床（疫苗（疫苗-化疗化疗-疫苗）疫苗）古巴古巴/秘鲁秘鲁2008年第年第3季度季度前列腺癌前列腺癌2期临床期临床古巴古巴进行中进行中非小细胞肺癌非小细胞肺癌2-3期临床期临床马来西亚马来西亚进行中进行中 非小细胞肺癌非小细胞肺癌2期临床期临床（疫苗（疫苗-化疗化疗-疫苗）疫苗）中国中国申报中申报中2008 2008 年在古巴经由快速通路批准治疗进展期非小年在古巴经由快速通路批准治疗进展期非小细胞肺癌细胞肺癌 (STAGES IIIb and IV)(STAGES IIIb and IV)EGFEGFRSIGNALTHANKS!。