甲磺酸阿帕替尼片说明书

核准日期：XXXX年XX月XX日 修订日期：XXXX年XX月XX日甲磺酸阿帕替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦英文名称： ApatinibMesylateTablets汉语拼音： JiahuangsuanApatiniPian【成份】本品主要成分为甲磺酸阿帕替尼化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基卜2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐 化学结构式：NH2N分子式：c24h23n5o・ CH4SO3分子量：493.58【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色【适应症】 本品单药适用于既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合 部腺癌患者患者接受治疗时应一般状况良好规格】按阿帕替尼(C24H23N5O)计：(1) 0.425g；(2) 0.375g；(3) 0.25g用法用量】本品应在有经验的医生指导下使用推荐剂量：850 mg,每日1次服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服疗 程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充治疗时间：连续服用,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

肝肾功能不全患者的用药：目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据,建议肝肾功能不全患者应根据临床情 况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品,重度肝肾功能不全患者禁用剂量调整： 在本品使用过程中应密切监测不良反应,并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗阿帕替尼 所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理临床研究中剂量调整多2发、生3 个在第 周期（28天为一周期） 当患者出现3/4 级血液学或非血液学不良反应时,建议暂停用药（不超过2周）直至症状 缓解或消失,随后继续按原剂量服用；若 2周后不良反应仍未缓解,建议在医师指导下调整剂 量：①第一次调整剂量：750 mg,每日一次；②第二次调整剂量：500 mg,每日一次（关于剂 量调整方法请参考下面表1 及后续的【注意事项】）如需要第三次调整剂量,则永久停药表 1. 阿帕替尼治疗晚期胃癌的剂量调整原则不良反应分类NCI分级剂量调整的规定血液学不良反应3级暂停用药，待不良反应恢复到三2级，以原剂量继续用药如再次出现3级或 以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药4级暂停用药，待不良反应恢复到三2级，下调一个剂量后继续用药非血液学不良3级暂停用药，待不良反应恢复到口级，以原剂量继续用药；如再次出现3级或 以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。

反应4级暂停用药，待不良反应恢复到勺级，下调一个剂量后继续用药注：以上采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准（NCI-CTCAE4.0）进行评价对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者,应永久性地停用本品尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者,应暂时停止使用本品择期手术之前,应暂缓本品使用（见【注意事项】）不良反应】临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据由于临 床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临 床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项III期、多中心、随机、 安慰剂对照临床试验（n=267）受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了 ECOG （东部肿瘤协作组织）体力状态评分为2分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可 控制的高血压患者、凝血功能异常患者、尿蛋白阳性患者、胆红素》.25倍正常值上限的患者、 4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。

176例患者服用本品850 mgqd治疗72%的受试者接 受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）试验组和安慰剂组不良反应（根据美国国 家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTC AE 3.0判断）发生率分别为92.05%和71.43%, 3/4级不良反应的发生率分别为51.70%和24.18%常见不良反应（发生率±5%）中，试验组 与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板 减少）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑）试验组与对照组 的严重不良反应发生率分别为6.25%和6.59%，常见的严重不良反应均为上消化道出血另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II 期临床研究（n=141）提供了支持数据该研究中接受850 mgqd治疗的受试者共47例研究 人群基线特征与III期相似850 mg qd组有35例患者接受了 2个周期或以上的治疗（28天为 一个周期）850 mg qd组和安慰剂组不良反应（根据NCI-CTC AE 3.0判断）发生率分别为 78.72%和56.25%， 3/4级不良反应发生率分别为34.04%和16.67%。

表2列出了两项研究合并的安全性数据库中发生率±5%的不良反应以及发生率±2%的 3/4 级不良反应表2. II期、III期临床研究中发生率±5%的不良反应及发生率±2%的 3/4级不良反应症状850 mg、qd 组(N=223)全部 3/4 级安慰剂组（N=139）全部 3/4 级n(%)n(%)n(%)n(%)一般状况乏力40(17.94)6(2.69)10(7.19)2(1.44)精神及神经系统头痛/头疼/头晕19(8.52)1(0.45)4(2.88)0胃肠道系统腹泻23(10.31)3(1.35)3(2.16)1(0.72)食欲减退20(8.97)4(1.79)4(2.88)1(0.72)便潜血20(8.97)011(7.91)1(0.72)呕吐14(6.28)1(0.45)8(5.76)1(0.72)腹痛11(4.93)3(1.35)9(6.47)1(0.72)恶心11(4.93)1(0.45)8(5.76)1(0.72)消化道出血5(2.24)3(1.35)5(3.60)4(2.88)呼吸道、胸腔和纵隔声音嘶哑15(6.73)02(1.44)0心血管系统血压升高81(36.32)12(5.38)7(5.04)0皮肤和皮下组织系统手足综合征61(27.35)17(7.62)3(2.16)1(0.72)肾脏和泌尿系统蛋白尿90(40.36)6(2.69)19(13.67)0新陈代谢与营养状况低蛋白血症16(7.17)2(0.90)5(3.60)0低钾血症8(3.59)2(0.90)5(3.60)3(2.16)低磷血症8(3.59)5(2.24)1(0.72)1(0.72)血液系统白细胞减少83(37.22)3(1.35)10(7.19)1(0.72)粒细胞减少73(32.74)11(4.93)10(7.19)2(1.44)血小板减少52(23.32)7(3.14)9(6.47)2(1.44)血红蛋白降低35(15.70)9(4.04)23(16.55)5(3.60)红细胞减少12(5.38)1(0.45)2(1.44)0实验室检查转氨酶升高40(17.94)12(5.38)13(9.35)2(1.44)总胆红素升咼36(16.14)7(3.14)11(7.91)5(3.60)碱性磷酸酶升高25(11.21)5(2.24)10(7.19)1(0.72)Y -谷氨酰转肽酶升高21(9.42)8(3.59)9(6.47)3(2.16)乳酸脱氢酶升高12(5.38)03(2.16)0特别关注的不良反应血压升高：在阿帕替尼治疗胃癌的III期临床研究中，试验组共62例（35.23%）患者出现 血压升高，其中8例为3级血压升高，未发生4级血压升高；安慰剂组有5例出现血压升高（5.49%） ，均为1/2级，无3/4级血压升高发生，两组均未出现高血压危象。

发生血压升高 的患者大多在服药后2周左右发生，多数患者一般可通过合并使用降压药使血压升高得到良好 控制蛋白尿：在III期临床研究中，试验组共78例患者（44.32%）出现蛋白尿，其中4例为3 级，未发生4级蛋白尿；安慰剂组共15例患者（16.48%）出现蛋白尿，均为1/2级，无3/4 级蛋白尿发生蛋白尿一般在服药后3周左右发生，可通过暂停给药或剂量下调而缓解手足综合征：在III期临床研究中，试验组共49例患者（27.84%）发生手足综合征，其中15例为3级，未发生4级手足综合征安慰剂组有 1例患者（1.10%）发生2级手足综合征 手足综合征多在服药后3周左右发生，对症治疗可减轻出血：在III期临床研究中，观察到的出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、 尿潜血、皮肤出血点、肝转移灶破裂大出血等试验组与对照组出血的发生率分别为19.89%、 24.18%，中重度出血发生率分别为3.41%、 7.69%发生大便潜血的患者一般在服药后第1周 期内发生心脏毒性：在III期临床研究中，试验组和安慰剂组分别发生5例（2.84%）和1例（1.10%） 心电图异常，包括窦性心动过缓、部分 ST-T 改变、心率减慢、 QT 间期延长、急性心肌梗塞等。

肝脏毒性：在III期临床研究中，肝脏毒性包括服药后转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、Y- 谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶升高等，试验组与安慰剂组发生情况无显著差别肝酶异常多数在 服药后第2周期开始时发生禁忌】对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后 30天内、药物不可控制的高血压、IILW级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4 级）患者应禁用注意事项】特别注意事项出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险在阿帕替尼的II、III期临床研究中， 排除了有胃肠道出血倾向的患者，未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险但仍应提醒 临床医生用药时密切关注对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT ）和 国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药对于重度（3/4级）出血的患者，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（3/4级）出 血，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药凝血功能异常（APTT>1.5xULN或INR>1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此 尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。

凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严 密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4级）异常，建议暂停用药；如恢 复用药后再次出现严重（3/4级）异常，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】）， 如不良反应仍持续，建议停药心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或 窦性心动过缓应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有 相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能如发生3/4级不良反应，建议暂停用药；如 恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药（参考表1的剂量调整原则）， 如不良反应仍持续，建议停药对于出现III-W级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分 数<50%的患者建议停药肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高原 有血清转氨酶和总胆红素升高的患者应慎用本品尚未在肝功能不全人群中进行研究，既往有 肝功能不全患者当服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每2 周检测一次肝功能）重度肝功能不全患者禁用。

当患者发生3/4级转氨酶和总胆红素升高时， 建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4 级不良反应，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良 反应仍持续，建议停药一般注意事项血压升高：血压升高是 VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一临床研究中 观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后 2周左右出现，常规的降 压药物一般可以控制服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降 压治疗或调整本品剂量如发生 3/4 级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级血压升高，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停 药对于高血压危象的患者，发生期间应停用本品蛋白尿：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一临床研究中观察 到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测建议患者定期检 查尿常规，在用药的最初两个月内应定期例如每2周检查 1次尿常规，之后每4周检查1次， 发生蛋白尿时请及时就医如发生三2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现三 2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议 停药。

皮肤毒性：手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不 良反应，通常为轻中度（1-2级） 1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻 木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适； 2级定义为手和/或足的 疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常工作的不适； 3 级定义为手和/或足的湿性脱屑、溃疡、 水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适如果发生手足综合征， 可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继 发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或 润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗如连续出现3次三2级的手足综合征，且有加 重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现三2级的手足综合征，可下调一个剂量后继 续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后 可在医师指导下服用本品服用本品期间如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可 下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。

伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究在阿帕替尼临床研究 中排除了4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验 有限，建议手术前及手术后的 30天内，暂时停止服用本品对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾 驶或操纵机器时应予以注意患者须知1. 目前尚无本品与其他化疗药物联合应用的数据，如与其他化疗药物联合应用，可能会 增加不良反应发生率及严重程度，请在医师指导下谨慎使用2. 在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此育龄期男性和育 龄妇女在用药期间及停药后 8 周内应注意避孕3. 对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、肾病综合征的患者，发生期间应 停用本品孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料动物试验表明，在器官发生期SD大鼠给予高 剂量阿帕替尼（16 mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应建议育龄女性在接受 本品治疗期间和治疗结束至少 8 周内应采用必要的避孕措施如在妊娠期间服用本品，应告知 患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。

哺乳期使用：本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料尚不清楚本品是否经人乳汁排泄由于多种药 物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养儿童用药】目前尚无本品用于 18 岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐 18 岁以下患者服用本品老年用药】目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料在本品II、III期临床研究中，均纳入了大于 60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者，其中II期研究中850mgqd组有12例，安慰剂组14 例, III期研究中试验组有73例，安慰剂组有39例，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不 良反应，其药效与年龄小于 60 岁的患者无明显差异对于 70岁以上的患者，建议根据临床情 况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量药物相互作用】本品尚未进行正式的药物相互作用研究CYP3A4 抑制剂和诱导剂对阿帕替尼的影响 体外代谢酶研究表明，阿帕替尼主要由 CYP3A4 代谢，其次经 CYP2D6、CYP2C9 和CYP2E1代谢阿帕替尼与CYP3A4的强抑制剂（伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、 沙奎那韦、利托那韦等）同时应用时，可能会增加阿帕替尼的血浆浓度；与 CYP3A4 的诱导 剂（地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等）同时应用时，可能减低 阿帕替尼的血浆浓度。

当需与其他药物联用时，建议选择可替代的对 CYP3A4 酶无抑制或无 诱导的药物，如果必须与 CYP3A4 酶强抑制剂或诱导剂同时应用，需要结合临床观察考虑是 否进行剂量调整阿帕替尼对其他药物的影响体外研究表明，阿帕替尼对CYP3A4和CYP2C9有较强的抑制作用（疋50<1的），因此 治疗期间应慎与主要经 CYP3A4 代谢的药物同时应用，如钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平 等、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物，慎与经CYP2C9代谢 的药物同时应用，如华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等引起心脏QT间期延长的药物由于同类药物在临床上有延长QT间期的毒副作用，本品临床研究观察到QT间期延长的 发生率为0.57% （1/176）因此在服用期间应慎用延长QT间期的药物，并在用药期间严密监 测心电图其他对肝肾功能有影响的药物 服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物，并在用药期间严密监测肝肾功能药物过量】 目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法在本品I期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000mg/天，在此剂量下观 察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级手足综合征。

如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗临床研究】在两项随机对照研究中评价了本品单药用于晚期胃癌的疗效和安全性一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的III期临床研究对阿帕替尼治疗晚期胃癌的有 效性和安全性进行了评价研究入组了 267例既往接受过二线治疗后失败（（治疗失败的定义： 毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发）的晚期胃癌患者，包括胃 -食管 结合部腺癌患者接受阿帕替尼治疗患者中位年龄 58 岁，75%为男性；27%患者 ECOG 评分 为0，73%患者ECOG评分为1；约60%进行过根治术治疗，约22%进行了胃全切手术，35% 进行了胃大切手术； 68%原发灶为胃癌， 22%为胃食管结合部腺癌； 21%患者转移灶累积器官 数超过2个，56%患者存在肝转移，92%患者临床分期为IV期；66%患者既往接受过至少2 种系统化疗，一线化疗基础用药包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇类、阿霉素类，二线化疗主要 以伊立替康为基础治疗的方案试验组与安慰剂组受试者基线特征和人口学数据均衡可比患 者按2： 1随机接受阿帕替尼片850 mg每日1次（n=176）或安慰剂每日一次（n=91）, 28天 为一个周期。

试验组患者平均接受治疗周期数为2.9， 72%的受试者接受了 2个周期或以上的 治疗研究主要疗效评价指标为总生存期（OS），次要疗效指标包括无进展生存期（PFS）、疾 病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）试验组中位总生存期较安慰剂组延长，降低死亡风 险约 30%次要终点 PFS、 DCR 亦高于安慰剂组，总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相 关生活质量的恶化表3列出了主要疗效结果，图1为生存曲线图表3.阿帕替尼治疗胃癌的III期临床研究的主要有效性结果（FAS集）指标试验组（N=176） 安慰剂组(N=91)总生存期（OS）中位数（m OS，月）6.54.7HR(95% CI)0.709 (0.537, 0.937)无进展生存期（PFS）中位数（mPFS，月）2.61.8HR(95% CI)0.444(0.331, 0.595)客观缓解率（CR+PR）2.84%0临床获益率（CR+PR+SD）42.05%8.79%注: FAS:全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存期；CR：完全缓解；PR：部分缓 解；SD：疾病稳定1.00.8Q.O（月）052025随机后的时问点试验组安慰剂组图1.III期研究中两组生存期（OS，月）的疗效对比分析（FAS集）另外一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期临床研究同样以二线化疗失败的晚 期胃癌患者为受试对象，共入组141例受试者，其中安慰剂组48例、850mg qd组47例、425mg bid组46例，28天为一个周期，主要终点指标为无进展生存期。

结果：850mg qd组患者的中 位无进展生存期为3.7个月，425mg bid组患者为3.2个月，与安慰剂组相比差异均有统计学意 义（P<0.0001 ）两试验组患者的中位生存期、客观缓解率均高于安慰剂组表4列出了主要 有效性数据表4. II期临床研究的主要有效性结果（FAS集）指标850 mg, qd组(N=47) 安慰剂组(N=48)无进展生存期（PFS）中位数（mPFS，月）3.71.4HR(95% CI)0.232 (0.133, 0.406)总生存期（OS）中位数（m OS，月）4.82.5HR(95% CI)0.513 (0.319, 0.826)客观缓解率（CR+PR）6.38%0临床获益率（CR+PR+SD）51.06%10.42%注: FAS:全分析集；mOS：中位总生存期；mPFS：中位无进展生存期；CR：完全缓解；PR：部分缓 解；SD：疾病稳定药理毒理】药理作用作用机制：本品为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2 （VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制 剂，可抑制肿瘤血管生成动物研究表明本品可明显抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长毒理研究长期毒性：大鼠26周长期毒性研究（5, 15, 50 mg/kg/天）显示本品无毒性反应剂量为5 mg/kg （雌鼠）和15 mg/kg （雄鼠）。

毒性反应剂量为15 mg/kg （雌鼠）和50 mg/kg （雄鼠） 毒性反应包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变；雌雄大鼠 红系改变、切齿断裂、耗食量下降及肝肾功能的轻度改变,除切齿的改变未能完全恢复外,其 它改变在停药后基本恢复；犬39周长期毒性研究（20, 60，120mg/kg/天）显示，仅20 mg/kg 1条雄性犬精子生成障碍，其它均未见药物相关性的变化，恢复期也未见异常改变，剂量00 mg/kg 为安全剂量遗传毒性：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠 骨髓微核试验显示本品无遗传毒性生殖毒性：SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予本品16mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔 毒性，可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应，但无母体毒性对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量 为 4 mg/kg本品尚未进行致癌性研究药代动力学】本品在36例健康受试者和52例转移性实体瘤患者进行了不同剂量单次和多次给药的药代 动力学研究吸收：健康受试者单次空腹口服250 mg，500 mg和750 mg后，在体内吸收较快，原形药血浆浓度 平均达峰时间约为1.7〜2.3 h；消除较慢，平均消除半衰期为7.9〜9.4 h。

在250 mg和500 mg剂 量组，原形药物血浆暴露量与剂量成正比例，750 mg 剂量组原形药的暴露量未见进一步增加 未见明显性别差异具体各药代动力学参数见表5表5.健康受试者单次空腹口服250 mg、500 mg和750 mg阿帕替尼片的药代动力学参数剂量 nCmaxmax(ng/ml)Tmax AUC0s(h) (ng・h/ml)t1/2 (h)250mg12656±3751.7±0.94222±22627.88±3.13500mg121025±4222.3±1.08281±26289.03±3.92750mg12785±3422.2±1.16414±29469.38±3.80转移性实体瘤患者餐后单次空腹口服500 mg, 750 mg和850 mg后，吸收略有延迟，原形药 物血浆浓度平均达峰时间约为3.9〜5.1 h，平均消除半衰期为8.5〜9.0 h在500 mg和750 mg剂 量组，原形药物血浆暴露量（AUC和Cmax）与剂量成正比例，但850 mg剂量组原形药暴露量 水平增加比例低于剂量增加比例各药代动力学参数见表6表6•转移性实体瘤患者单次空腹口服500 mg、750 mg和850 mg阿帕替尼后的药代动力学分析剂量nCmax(ng/ml)T (h)maxAUC0-48(ng・h/ml)t1/2 (h)500mg12840±6043.92±1.556226±41558.46±2.49750mg91122±5912.78±0.639895±55369.07±1.29850mg92528±24685.11±3.4422304±146888.99±2.06在11例转移性实体肿瘤患者考察了 750mg/日多次给药的药代动力学特征。

结果表明在连续 给药期间（56 天），受试者体内未发生药物蓄积现象在转移性实体瘤患者（n=9，男性6名，女性3名）中考察了进食对阿帕替尼吸收的影响， 对受试者餐前1 h与餐后0.5 h单次口服750 mg/日吸收的差异进行比较结果表明进食与服药顺 序对Tmax、Cmax、AUC和t1/2均无显著影响在转移性实体瘤患者单次口服给药的研究中观察到850mg剂量组不同性别受试者阿帕替 尼及其代谢产物M1暴露水平（Cmax和AUC）存在统计学差异，其中女性AUC比男性的高1.96 max倍, Cmax高3.57倍由于样本量较小（男性5例，女性4例），尚难对这种差别作出结论max年龄、体重对阿帕替尼的药代动力学特征无显著影响，因此临床使用时不需根据上述因素 对剂量进行调整剂量水平与暴露水平相关性： 转移性实体瘤患者单次给药的药代动力学研究中，阿帕替尼的暴露水平随着口服给药剂量 增加而增加，但不呈剂量比例关系不同瘤种在II期研究中分别考察了在晚期结直肠癌患者（n=40）和晚期胃癌患者（n=12）的药代动 力学特征晚期结直肠癌患者与同等剂量下健康受试者药代参数相似，而胃癌患者吸收延迟， 暴露水平更低。

晚期胃癌患者对原发病灶的手术治疗（如胃大部切除术）以及整体的体质状况 可能会影响药物的溶解和吸收分布：健康受试者单次空腹口服250 mg, 500 mg和750 mg甲磺酸阿帕替尼片后，平均表观分布容积为929〜2165L用超滤法测得阿帕替尼血浆浓度在200ng/m 1时的血浆蛋白结合率＞86%代谢：体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代谢，其次经CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1 代谢在人体阿帕替尼主要经肝脏代谢，主要代谢途径为E -3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-氧 化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合健康受试者单次口服750 mg后，血浆中除原形外共检测到23个代谢产物，包括17个I相代 谢产物和6个II相代谢产物，其中E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物为循环中最主要的代 谢产物，其浓度高于原形药物，经检测没有明显的酪氨酸激酶抑制活性其它主要代谢物浓度 均低于原形药物排泄：健康受试者单次口服750 mg本品96小时后，检测到阿帕替尼及其主要代谢产物经粪和尿累 积排泄量约为服药剂量的 77%，其中经粪便的排泄量为剂量的 69.8%，高于尿中的排泄量 （7.02%），因此判断阿帕替尼口服给药后主要随粪便排泄。

粪样中主要以原形排泄（59.0%） 尿样中主要以代谢物形式排泄，原形几乎检测不到特殊人群尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究贮藏】遮光、密封，25°C以下保存包装】PVC 铝塑泡罩板包装 10 片/板， 1 板/袋/盒有效期】24 个月执行标准】批准文号】。